3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮的合成*

朱周靜，黃 騰，胡春龍，國昌昊

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院 陜西 西安712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安712046）

環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)單元常常出現(xiàn)在化學(xué)藥物、天然活性物質(zhì)、除草劑、香料、懸浮劑等一系列有機(jī)結(jié)構(gòu)中[1-7]，基于特殊的結(jié)構(gòu)特征，環(huán)己烯酮類物質(zhì)可作為合成多種結(jié)構(gòu)的重要原料及中間體。3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）分子結(jié)構(gòu)具有活潑的羰基、烯鍵、氯和羥基，反應(yīng)活性較高，可為多種含環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)提供新的構(gòu)建途徑。在新藥研發(fā)、精細(xì)化工產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)工藝改革中都具有重要作用，有較高的開發(fā)價值和應(yīng)用前景。

3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）合成路線鮮有報道。在少有的報道中，主要是以環(huán)己酮為原料，在過量CuCl2作用下被氯化，再水解制得到（1），但存在副產(chǎn)物多、三廢多、收率低等問題[8-11]。本文開發(fā)了合成（1）的新方法，以2-氯環(huán)己酮為原料，與亞硝酸異戊酯發(fā)生羥胺化反應(yīng)、再經(jīng)HCl水解，制備目標(biāo)化合物（1），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。同時考察了影響反應(yīng)的因素，優(yōu)化了反應(yīng)條件，合成途徑簡捷、條件溫和、后處理容易、產(chǎn)品質(zhì)量好，易于操作，適宜放大生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源 美國Waters公司）；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工有限公司）。

2-氯環(huán)己酮（2）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；亞硝酸異戊酯（百靈威科技有限公司）；甲基叔丁基醚（MTBE）（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；其他所有試劑均為市售分析純。

1.2 實驗方法

2-氯環(huán)己酮（2）與亞硝酸異戊酯經(jīng)羥胺化反應(yīng)得3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（3），（3）經(jīng)HCl水解得到目標(biāo)化合物3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）。合成路線見圖1。

圖1 3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route of 3-chloro-2-hydroxycyclohex-2-enone（1）

1.2.1 3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（3）的合成 向1L三口燒瓶中加入300mL甲基叔丁基醚（MTBE），在冰浴中降溫至0～5℃，保持低溫條件下，向MTBE中通HCl氣體15min，制得鹽酸甲基叔丁基醚溶液。將原料2-氯環(huán)己烷（44.2g，377mol）加入鹽酸MTBE溶液中，在10～20℃條件下緩慢滴加亞硝酸異戊酯（60g，452mol），保持室溫反應(yīng)40min，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，淺黃色溶液逐漸便綠，最后再變?yōu)闇\黃色溶液，有沉淀產(chǎn)生，置于0℃的冰浴中15min后，減壓抽濾，用少量MTBE洗滌，得到淺黃色固體3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（2）（36.1g，收率59.3%）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。1H NMR（400MHz，MeOD）δ:1.93（q，2H,J=6.28Hz），2.64（t，2H，J=6.17Hz），2.83（t，2H，J=6.39Hz）。

1.2.2 3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）的合成 將3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（2）（36g，222mol）加至250mL三口燒瓶，加入稀HCl（150mL，2N），攪拌，溶解，過濾，濾液加熱到40℃并攪拌60min，反應(yīng)液用冰水浴降溫，固體析出，減壓抽濾，少量冰水洗滌，真空干燥，得黃色固體3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）（22.5g，收率69%）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。1H NMR（400MHz，MeOD）δ:2.02（q，2H,J=6.39Hz），2.45～2.55（m，2H），2.72（t，2H，J=6.17Hz）。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑種類對化合物（3）收率的影響

第一步羥胺化反應(yīng)中，溶劑種類可能影響反應(yīng)。按照1.2.1操作方法及步驟，取2-氯環(huán)己酮（13.3g，0.1mol），在25℃，溶劑用量150mL，n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯=1∶1.2，反應(yīng)時間40min條件下，考察了溶劑種類對化合物（3）收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 溶劑種類對化合物（3）收率的影響Tab.1 Effect of Solvent type on the yield of compound 3

由表1可見，使用乙醚（EE）做溶劑時，收率較低，可能是由于EE的揮發(fā)性較強(qiáng)，HCl氣體在EE中不夠穩(wěn)定，而在二氧六環(huán)，乙酸乙酯和MTBE中的收率較好。HCl氣體在乙酸乙酯中溶解度稍小，在二氧六環(huán)中溶解度最大，但可能因產(chǎn)物在二氧六環(huán)中的溶解度問題，不利于析出，同時考慮到二氧六環(huán)價格高、沸點高，而甲基叔丁基醚溶解度好、沸點低、易處理，所以確定此反應(yīng)中，溶劑選用MTBE最佳。

2.2 物料比對化合物（3）收率的影響

第一步羥胺化反應(yīng)中，n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯的物料比對反應(yīng)有重要影響。按照1.2.1操作方法及步驟，取2-氯環(huán)己酮（13.3g，0.1mol），在25℃，150mL的鹽酸甲基叔丁基醚溶液中，反應(yīng)40min等條件不變的前提下，考察了n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯對收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 物料比對化合物（3）收率的影響Tab.2 Effect of mole ratio on the yield of compound 3

由表2可見，n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯=1∶1.2時收率最高，當(dāng)亞硝酸異戊酯用量小于1當(dāng)量時，2-氯環(huán)己酮不能充分反應(yīng)；當(dāng)增大亞硝酸異戊酯用量大于1∶1.2之后，產(chǎn)率略有下降，可能是有副反應(yīng)發(fā)生，同時考慮節(jié)省試劑及后處理問題，所以確定此反應(yīng)中，n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯=1∶1.2為最佳物料比。

2.3 反應(yīng)時間對化合物（3）收率的影響

反應(yīng)時間對此羥胺化反應(yīng)有一定影響。按照1.2.1 操作方法及步驟，取2-氯環(huán)己酮（13.3g，0.1mol），在25℃，溶劑用量150mL，n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯=1∶1.2等條件不變的前提下，考察了反應(yīng)時間對化合物（3）收率的影響，結(jié)果表3。

表3 反應(yīng)時間對化合物（3）收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield of compound 3

由表3可見，反應(yīng)40min時收率最佳，隨著反應(yīng)時間的繼續(xù)延長，收率變化不大，延長時間意義不大，同時，產(chǎn)物還有分解變質(zhì)的可能。因此，羥胺化反應(yīng)中，確定反應(yīng)時間為40min。

2.4 反應(yīng)溫度對化合物（1）收率的影響

在第二步水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度對反應(yīng)有一定影響。按照1.2.2的方法和操作步驟，取3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（2）20g，在HCl溶液中水解，反應(yīng)時間60min條件下，考察了反應(yīng)溫度對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度對化合物（1）收率的影響Tab.4 Effect of reaction temperature on the yield of compound 1

由表4可見，40℃時收率最高，由于水解反應(yīng)隨著溫度的升高，反應(yīng)速率加快，反應(yīng)越完全，但高于40℃之后，收率開始略有下降，可能是由于溫度過高，原料（3）或不穩(wěn)定。所以此水解反應(yīng)溫度控制在40℃左右為較好條件。

2.5 HCl濃度對化合物（1）收率的影響

在第二步水解反應(yīng)中，HCl濃度對反應(yīng)有一定影響。按照1.2.2的方法和操作步驟，取3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（2）20g，反應(yīng)溫度40℃，反應(yīng)時間60min條件下，考察了HCl的濃度對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 HCl濃度對化合物（1）收率的影響Tab.5 Effect of HCl concentration on the yield of compound 1

由表5可見，酸濃度為2N時，收率最高，當(dāng)HCl濃度低于2N時，化合物（3）反應(yīng)不完全，當(dāng)HCl濃度大于2N時，可能由于酸濃度太高，破壞了目的產(chǎn)物（1），使產(chǎn)率下降。所以此反應(yīng)中，采用2N為反應(yīng)的最佳HCl溶液濃度。

3 結(jié)論

以2-氯環(huán)己酮（2）為起始原料，在甲基叔丁基醚的鹽酸溶液中與硝酸異戊酯反應(yīng)，制得3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮肟（3），（3）在HCl中水解得到目標(biāo)產(chǎn)物3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

優(yōu)化了反應(yīng)條件：羥基化反應(yīng)中，甲基叔丁基醚為溶劑；n2-氯環(huán)己酮∶n亞硝酸異戊酯=1∶1.2；室溫反應(yīng)40min；水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度40℃，HCl濃度為2N。優(yōu)化條件下總收率40.9%，產(chǎn)物純度＞99%。合成途徑簡捷，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，后處理易行，總收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好。是合成3-氯-2-羥基-環(huán)己-2-烯酮（1）的簡捷合成方法。