李弼仁， 方俊鋒， 張漢洪

（1.海南省中醫(yī)院，海南?？?570203；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

發(fā)熱是指人體體溫升高或高熱持續(xù)不退的狀態(tài)[1]，為臨床常見癥狀之一。發(fā)熱可引起機體代謝障礙和各系統(tǒng)功能紊亂，機體出現(xiàn)高熱時通常需要及時采用降溫措施。降溫除可通過常規(guī)內(nèi)服藥物實現(xiàn)外，物理降溫也是高熱的重要治療措施。目前常規(guī)的物理降溫方法為冰袋降溫，酒精、溫水擦浴等[2-3]。近年來，有學(xué)者認為中藥擦浴比其他物理降溫法具有更好的降溫作用，且應(yīng)用簡便，副作用較少，故提倡在臨床進一步推廣應(yīng)用。為進一步評價中藥擦浴外治法降溫的有效性及安全性，本研究收集國內(nèi)外的相關(guān)文獻報道，按照Cochrane 系統(tǒng)評價要求，對中藥外擦治療發(fā)熱成人患者的臨床療效作系統(tǒng)評價及Meta 分析，以期為推廣其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略文獻檢索采用計算機檢索方式。檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。檢索年限從各庫建庫時間至2020 年3 月。中文檢索詞為 “發(fā)熱”“高熱”“中藥”“擦浴”“外治” 等，英文檢索詞包括 “fever”“pyrexia”“hyperthermia”“febrile”“bath”“sponge”“traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“herbs” 等，采取主題詞與自由詞結(jié)合的方法檢索，同時手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻的參考文獻。 以PubMed 為例，具體檢索策略如下：#1 fever[MeSH]OR fever OR pyrexia[MeSH] OR pyrexia OR hyperthermia[MeSH] OR hyperthermias OR febrile；#2 bath[MeSH] or bath or sponge； #3 “medicine，Chinese traditional” [MeSH] OR Chinese medicine OR herbs；#4 #1 AND #2 AND #3。

1.2文獻納入標準（1）納入文獻均為隨機對照試驗（RCT）。文獻中的研究對象為符合發(fā)熱標準的患者（新生兒、 兒童除外）， 發(fā)熱時腋溫為37.5 ℃～40.9 ℃，性別、病例來源、類型、病程不限。（2）干預(yù)措施：試驗組采用中藥擦浴降溫，對照組采用常規(guī)物理降溫方法（如酒精擦浴、冰敷法等）降溫。（3）結(jié)局指標：包括治療后30 min、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h患者的體溫，以及不良反應(yīng)（如寒戰(zhàn)、皮膚過敏或皸裂等）的發(fā)生率。

1.3文獻排除標準（1）以新生兒及兒童為研究對象的文獻；（2）試驗組在中藥擦浴降溫干預(yù)的同時還采用其他干預(yù)措施，如針灸、刺絡(luò)放血等；（3）對照組在常規(guī)物理降溫的同時還采用了中藥干預(yù)；（4）病例樣本數(shù)據(jù)不全或重復(fù)報道的試驗；（5）動物實驗、文獻綜述、病案報道類文獻。

1.4資料提取與質(zhì)量評價由2 名研究者根據(jù)提前設(shè)計的納入和排除標準獨立對文獻進行篩選、提取資料，從篩選出的文獻中提取與本研究相關(guān)的數(shù)據(jù)。提取的主要數(shù)據(jù)包括試驗組和對照組的例數(shù)、患者年齡、擦浴所用藥液、結(jié)局指標。應(yīng)用Cochrane 評價手冊5.0.2 中文版及RevMan 5.3 軟件中的RCT 偏倚風(fēng)險評估表對納入的RCT 文獻進行偏倚風(fēng)險評價。資料提取及質(zhì)量評價若遇有分歧，可通過討論解決，必要時提交第三方裁定。

1.5統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標，二分類變量以比值比（OR）為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%可信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果的一致性分析采用χ2檢驗，同時結(jié)合I2檢驗結(jié)果判斷異質(zhì)性大小。若I2＜50%且P＞0.10，認為納入文獻之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；反之則認為所納入的文獻之間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，同時對文獻的異質(zhì)性來源加以分析。對于異質(zhì)性較大的結(jié)果，通過影響分析法將納入的文獻逐一剔除后，觀察Meta 分析的異質(zhì)性是否發(fā)生實質(zhì)性改變，從而判斷異質(zhì)性來源。采用RevMan 5.3 軟件自帶的漏斗圖工具判斷文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果初步檢索共得到相關(guān)文獻318篇，其中中文文獻312篇，英文文獻6篇。按納入與排除標準進行篩選，最終納入8 個RCT[4-11]，均為中文文獻，其中1篇為學(xué)位論文，其余7篇為期刊論文。文獻篩選具體流程及結(jié)果見圖1所示。

2.2納入研究的基本特征本研究共納入606 例發(fā)熱患者，其中試驗組患者301 例，對照組患者305 例。納入研究的基本特征如患者年齡、例數(shù)、兩組擦浴所用藥液及結(jié)局指標見表1。

2.3偏倚風(fēng)險評價本研究納入的8 篇RCT 中，3 篇研究[6-8]采用隨機數(shù)表法，1篇[9]采用隨機數(shù)卡，1 篇采用動態(tài)隨機法[11]，其余均提及隨機但未描述具體隨機方法；1 篇研究[10]中提及使用信封加封，其余均未提及隱藏分配；只有2篇研究[7，9]提及單盲的使用；1篇研究[7]報道10例數(shù)據(jù)脫落，其余均無數(shù)據(jù)缺失；8篇研究均無充足證據(jù)判斷是否存在選擇性報道數(shù)據(jù)。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2所示。

圖1 中藥擦浴治療發(fā)熱成人患者文獻篩選流程圖Figure 1 Flowing chart for the screening of literature of Chinese medicine sponging bath for the treatment of adult fever

表1 中藥擦浴治療發(fā)熱成人患者納入文獻的基本特征Table 1 General information of the included studies of Chinese medicine sponging bath for the treatment of adult fever （ ± s）

表1 中藥擦浴治療發(fā)熱成人患者納入文獻的基本特征Table 1 General information of the included studies of Chinese medicine sponging bath for the treatment of adult fever （ ± s）

①：治療后30 min 體溫；②：治療后1 h 體溫；③：治療后1.5 h 體溫；④：治療后2 h 體溫；⑤：治療后2.5 h 體溫；⑥：不良反應(yīng)

納入研究孫征敏2002[4]方志堅2008[5]吳巧媚2009[6]鄧麗麗2012[7]鄭靜霞2012[8]彭鹿2012[9]曹祝華2016[10]王建新2019[11]患者年齡（n/歲）21～89 30.86 ± 15.15 28.91 ± 14.06 20～80 20～85 20～80 20～85 12～60 36.71 ± 3.58 36.58 ± 3.12例數(shù)（男/女；n/例）試驗組30（16/14）34（18/16）38 78 18 38 40（22/18）25（14/11）對照組30（16/14）34（17/17）38 82 18 38 40（23/17）25（12/13）擦浴所用藥液試驗組疏風(fēng)活血液青柴退熱洗劑荊防擦洗液荊防擦洗液五味解毒擦浴液荊防擦洗液青柴退熱洗劑荊防擦洗液對照組冰袋加酒精35%酒精35%酒精30%酒精25～30%乙醇30%酒精35%酒精20～30%乙醇結(jié)局指標①②④①②③⑥①②③⑤⑥①②③⑤⑥①②⑤①②③④⑤⑥①②③⑥①④⑥

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療后體溫變化情況 8篇報道[4-11]均提及治療前后的體溫測量。納入研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果均I2＞50%且P＜0.10，提示各研究之間的異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示：除治療后30 min體溫（MD = 0.20，95%CI [-0.07，0.48]，P= 0.14）2 組不具有統(tǒng)計學(xué)差異外，治療后1 h 體溫（MD = -0.25，95%CI [-0.43，-0.06]，P= 0.009）、治療后1.5 h 體溫（MD = -0.70，95%CI [-1.06，-0.34]，P= 0.001）、治療后2 h 體溫（MD =-0.85，95%CI [-0.97，-0.73]，P＜0.000 01），治療后2.5 h體溫（MD =-0.96，95%CI [-1.65，-0.26]，P= 0.007）均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），表明隨著治療后時間的增加，在降低發(fā)熱患者體溫方面，中藥擦浴的試驗組較常規(guī)物理降溫的對照組的優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)。結(jié)果如圖3 ～圖7所示。

圖2 納入的8篇中藥擦浴治療發(fā)熱成人RCT的總體偏倚風(fēng)險分析Figure 2 Overall analysis of risk of bias of the 8 included studies of Chinese medicine sponging bath for the treatment of adult fever

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 6篇研究[5-7，8-11]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生率。納入研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2= 0且P= 0.99，提示各研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，寒戰(zhàn)的發(fā)生率（OR = 0.21，95%CI [0.09，0.50]，P= 0.000 5）、皮膚過敏或皸裂的發(fā)生率（OR = 0.39， 95% CI[0.19， 0.78]，P= 0.008）及總不良反應(yīng)發(fā)生率（OR = 0.30，95%CI [0.18，0.52]，P＜0.000 1）均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。結(jié)果見圖8所示。

2.5敏感性分析敏感性分析結(jié)果顯示，在分析治療后30 min體溫時，發(fā)現(xiàn)剔除鄧麗麗等[7]的文獻時，Meta分析的異質(zhì)性下降（I2= 70%），考慮鄧麗麗的文獻為異質(zhì)性來源；剔除鄧麗麗的文獻后檢驗合并結(jié)果，發(fā)現(xiàn)結(jié)果未見實質(zhì)性改變，故認為評價結(jié)果較可靠。

圖3 治療后試驗組和對照組30 min體溫Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis for the 30-min body temperature of the trial group and control group

圖4 治療后試驗組和對照組1 h體溫Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of Meta-analysis for the one-hour body temperature of the trial group and control group

圖5 治療后試驗組和對照組1.5 h體溫Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis for the 1.5-hour body temperature of the trial group and control group

圖6 治療后試驗組和對照組2 h體溫Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of Meta-analysis for the 2-hour body temperature of the trial group and control group

圖7 治療后試驗組和對照組2.5 h體溫Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of Meta-analysis for the 2.5-hour body temperature of the trial group and control group

圖8 試驗組和對照組的不良反應(yīng)率的森林圖Figure 8 Forest plot of adverse reaction rate of the trial group and control group

2.6發(fā)表偏倚分析由RevMan 5.3繪制出發(fā)表偏移的倒漏斗圖。由圖9 可見，散點分布不對稱，7 篇文獻集中在中線附近，僅1 篇文獻[7]落在漏斗圖外側(cè)。移除該文獻后發(fā)現(xiàn)漏斗圖的對稱性改善，提示該篇文獻（鄧麗麗2012[7]）可能存在發(fā)表性偏倚。

3 討論

本研究對納入的8個臨床研究中共606例發(fā)熱患者進行Meta分析，結(jié)果顯示，在治療后約1 h以內(nèi)，中藥擦浴法降溫的有效性與常規(guī)物理降溫法相當；在約1 h以后，中藥擦浴降溫的有效性優(yōu)于常規(guī)物理降溫法。這說明中藥擦浴比常規(guī)物理降溫法具有更長效的降溫效果。同時，中藥擦浴治療后寒戰(zhàn)、皮膚過敏或皸裂等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于常規(guī)物理降溫法，說明相較于以酒精擦浴、冰袋降溫為主的物理降溫方法，中藥擦浴具有一定的臨床優(yōu)勢。

圖9 試驗組和對照組的發(fā)表偏倚分析的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot of the analysis results for the publication bias of the trial group and control group

中醫(yī)運用外治法降溫遵循的是《素問·生氣通天論》中 “體若燔炭，汗出而散” 的原則[12]。臨床相關(guān)研究表明， 無論是外感發(fā)熱或是內(nèi)傷發(fā)熱[13-14]，對象是成人或是兒童[15-16]，中藥擦浴都具有一定的功效。但考慮兒科用藥及護理方案上與成人的不一致，本次研究方案未納入以嬰兒、兒童為研究對象的文獻。本次研究納入的文獻中，4篇使用荊防擦洗液（由薄荷、青蒿、荊芥穗、防風(fēng)等組成），2篇使用青柴退熱洗劑（由青蒿、柴胡、荊芥、薄荷等組成），1篇使用五味解毒擦浴液（由紫花地丁、金銀花、蒲公英、野菊花、皂角刺等組成），1 篇使用疏風(fēng)活血液（由桂枝、羌活、薄荷、苦參等組成），所用方劑中均含有辛散發(fā)汗之藥品。雖然納入研究的中藥擦浴藥液所用藥味不盡相同，但均能體現(xiàn) “汗出熱散” 的臨床思路，體現(xiàn)中醫(yī)治療 “一法為主，多法結(jié)合，隨機應(yīng)變，機動靈活” 的辨證思想[17]。

本研究仍然存在以下不足：納入研究的數(shù)量及病例數(shù)量有限；納入的研究文獻均為中文文獻，將結(jié)論外推至我國以外的地區(qū)可能會有偏差；納入文獻的研究設(shè)計描述不規(guī)范，質(zhì)量普遍偏低，倒漏斗圖示文獻存在發(fā)表偏倚，影響了結(jié)論的客觀性；對數(shù)據(jù)缺失及病例脫落很少進行描述，僅1篇提及病例脫落且未說明原因，一定程度上影響研究結(jié)果的真實性。鑒于以上種種原因，更確切的結(jié)論仍需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究來進一步驗證。