祝清煒 張勉（通訊作者）

（中國(guó)藥科大學(xué)生藥學(xué)研究室 江蘇 南京 211198）

百部為我國(guó)常用的傳統(tǒng)中藥，《中國(guó)藥典》2015 年版（一部）收載其基原為直立百部（Stemona sessilifolia Miq.）、蔓生百部（S. japonica Miq.）和對(duì)葉百部（S. tuberosa Lour.）的干燥根[1]。百部始載于《名醫(yī)別錄》，具有潤(rùn)肺止咳、殺蟲(chóng)滅虱之功效，主治新久咳嗽、肺癆百日咳、蟯蟲(chóng)病、體虱、癬疥等，對(duì)于外感內(nèi)傷咳嗽、暴咳、久嗽皆可用之，久咳虛嗽效果更佳，臨床上常用于治療、急慢性支氣管炎、肺結(jié)核等[2-3]。百部的主要化學(xué)成分和活性成分為一類(lèi)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的吡咯類(lèi)生物堿，稱(chēng)為百部生物堿。雖然已從百部中分離得到了100 多個(gè)生物堿，但大部分生物堿的含量較低或結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，其中新對(duì)葉百部堿（neotuberostemonine）和對(duì)葉百部堿（tuberostemonine）是百部中含量較高、活性較好的2 種化合物，其主要來(lái)源于對(duì)葉百部（目前藥材市場(chǎng)上百部的主流品種）。本文對(duì)此兩種生物堿的藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.鎮(zhèn)咳平喘作用

關(guān)于百部生物堿鎮(zhèn)咳作用的研究由來(lái)已久。研究表明不同類(lèi)型生物堿都具有一定的鎮(zhèn)咳作用，但是新對(duì)葉百部堿的止咳活性最強(qiáng)[4]；吳思宇等研究了對(duì)葉百部總生物堿HPLC 圖譜特征峰和止咳作用的相關(guān)性，表明新對(duì)葉百部堿和對(duì)葉百部堿是對(duì)葉百部止咳作用的基礎(chǔ)成分[5]。組織分布和電刺激豚鼠喉上神經(jīng)等研究表明，兩種生物堿不能通過(guò)血腦屏障，且其主要通過(guò)作用于外周咳嗽反射途徑而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)[6-7]。與腹腔注射止咳效果相比，新對(duì)葉百部堿口服的效果明顯下降，而對(duì)葉百部堿口服效果無(wú)顯著變化[8]。

2.抗肺纖維化作用

肺纖維化是一種由各種致病因素導(dǎo)致的纖維增殖性疾病，病理表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞受損、肺成纖維細(xì)胞大量增殖導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積。向娟等[9]研究表明，新對(duì)葉百部堿對(duì)博來(lái)霉素引發(fā)的肺纖維化小鼠具有保護(hù)作用，表現(xiàn)為抑制小鼠肺組織中巨噬細(xì)胞的M2 極化，改善小鼠肺部細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，降低肺組織中羥脯氨酸含量和α-SMA 的表達(dá)。呂新苗等[10]研究表明，新對(duì)葉百部堿可以通過(guò)阻斷HIF-1α 通路及其下游TGF-β 等纖維化因子抑制肺成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。謝偉娜等[11]比較了主含兩種生物堿的對(duì)葉百部組成的百部湯對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化的影響，結(jié)果表明其均具有顯著的抑制羥脯氨酸、改善肺組織膠原沉積的作用，且抑制強(qiáng)度相似。

3.抗慢性阻塞性肺疾病和肺炎支原體作用

慢性阻塞性肺疾病是一種以肺實(shí)質(zhì)破壞、小氣道結(jié)構(gòu)改變和炎癥為特征的疾病。有研究表明對(duì)葉百部堿對(duì)香煙煙霧所致小鼠急性肺部炎癥有一定的治療作用[12]。肺炎支原體是一種小兒肺炎常見(jiàn)易感的病原體，董巍等利用血清藥物化學(xué)方法探索了對(duì)葉百部抗肺炎支原體的活性部位，結(jié)果表明新對(duì)葉百部、對(duì)葉百部堿等為其主要活性成分[13]。

4.殺蟲(chóng)作用

百部作為傳統(tǒng)的殺蟲(chóng)藥物，百部生物堿是其發(fā)揮作用的主要成分。對(duì)葉百部堿對(duì)體內(nèi)廣州管圓線蟲(chóng)、犬復(fù)孔絳蟲(chóng)及肝片吸蟲(chóng)等消化道蠕蟲(chóng)均表現(xiàn)出較好的驅(qū)蟲(chóng)活性。除此之外，對(duì)葉百部堿對(duì)?；页嵋苟暧紫x(chóng)具有很強(qiáng)的拒食活性，具有較好的農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)前景[14]。對(duì)小龍蝦神經(jīng)肌肉傳遞作用研究結(jié)果表明，對(duì)葉百部堿具有一定鈣通道阻滯劑的作用[15]，可松弛肌肉，可能是其殺蟲(chóng)活性有關(guān)。近期的研究顯示，對(duì)葉百部堿能抑制瘧原蟲(chóng)中FD-NADP+還原酶向鐵氧化還原蛋白的電子轉(zhuǎn)移過(guò)程，展現(xiàn)出較好的抗瘧前景[16]。

5.抗耐藥性作用

多藥耐藥是化療失敗的主要原因。有研究表明，新對(duì)葉百部堿既是P-gp 的底物又具備良好的腸道吸收能力，可以通過(guò)作為底物在大腸癌中發(fā)揮抗耐藥性作用[17]。而對(duì)葉百部堿可通過(guò)下調(diào)NF-κB 的表達(dá)和抑制Survivin（凋亡抑制基因）來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥性，提高白血病化療的效率[18]。

6.抑制破骨細(xì)胞生成作用

骨重塑是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，主要包括骨形成和骨吸收。破骨細(xì)胞是骨吸收的主要細(xì)胞，其功能亢進(jìn)可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等癥。新對(duì)葉百部堿可以通過(guò)阻止NF-κB 激活、F-actin 環(huán)生成等抑制破骨細(xì)胞的生成，可能對(duì)骨相關(guān)疾病具有潛在的預(yù)防和治療作用[19]。

7.小結(jié)

新對(duì)葉百部堿和對(duì)葉百部堿是一對(duì)立體異構(gòu)體，二者的活性雖然相似，卻不盡相同。新對(duì)葉百部堿和對(duì)葉百部堿均具有鎮(zhèn)咳作用，但前者效果優(yōu)于后者；對(duì)于肺部相關(guān)疾病的研究，新對(duì)葉百部堿主要集中于肺纖維化方面，而對(duì)葉百部堿更偏于肺部炎癥方面；對(duì)葉百部堿在殺蟲(chóng)、抑制神經(jīng)傳導(dǎo)和抗瘧方面有良好應(yīng)用前景；新對(duì)葉百部堿通過(guò)抑制P-gp 發(fā)揮抗耐藥性作用；新對(duì)葉百部堿具有抑制破骨細(xì)胞形成的作用。這對(duì)立體異構(gòu)體的體內(nèi)藥物代謝方式不同[20]，可能是導(dǎo)致其藥效不同的原因，但仍需更多證據(jù)支持。