2012—2018年某腫瘤醫(yī)院鉑類藥物不良反應(yīng)分析*

李夢霞，郭芷汛，劉歡，田小燕，李艷，滿智能，李剛

(1.四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072；2.四川省腫瘤醫(yī)院臨床研究中心，成都 610041；3.四川省交通運輸廳公路局醫(yī)院藥劑科，成都 611731；4.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

鉑類藥物是化療常用藥，含鉑的兩藥或三藥方案是目前臨床上治療肺癌、鼻咽癌、食管癌等惡性腫瘤的一線方案[1]。藥品不良反應(yīng)(ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[2]。目前文獻(xiàn)所記載的鉑類ADR主要包括：消化系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎毒性、肝毒性等。據(jù)統(tǒng)計[3]，血液毒性發(fā)生率最高的鉑類為卡鉑，62%～90%；鉑類所致肝功異常多表現(xiàn)為一過性、可逆性的改變；腎毒性發(fā)生率較高的為順鉑，28%～36%；鉑類神經(jīng)毒性呈現(xiàn)劑量依賴性，不同鉑類引起神經(jīng)損傷的類型和發(fā)生率不同，其中奧沙利鉑、順鉑的神經(jīng)毒性最為常見；鉑類藥物引起的過敏反應(yīng)屬I型過敏反應(yīng)，通常在化療開始數(shù)個療程后出現(xiàn)，發(fā)生率較低。

化療藥物ADR的高發(fā)率給患者帶來極大心理負(fù)擔(dān)，如何降低和規(guī)避ADR風(fēng)險也是臨床工作者亟待解決的難題。既往有關(guān)鉑類ADR的報道多采用傳統(tǒng)的描述性研究及臨床個案分析等方法，研究結(jié)果單一。關(guān)聯(lián)分析作為一門新興的大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，能夠更快、更準(zhǔn)確地識別潛在的ADR發(fā)生規(guī)律，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于商業(yè)、網(wǎng)絡(luò)安全等各個領(lǐng)域，并在中藥注射劑ADR研究中取得了一定的成果，但在化療藥物上的應(yīng)用筆者未見文獻(xiàn)報道。既往相關(guān)研究數(shù)據(jù)來源多為文獻(xiàn)案例收集，樣本量較小，為深入了解鉑類藥物致ADR的特點、發(fā)生規(guī)律，本研究對某腫瘤?？漆t(yī)院近7年上報至國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的鉑類ADR報告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析，并建立Apriori算法關(guān)聯(lián)模型，以期發(fā)掘潛在的ADR發(fā)生規(guī)律，合理制定防范措施，提升ADR監(jiān)測水平，確?；颊哂盟幇踩?。

1 資料與方法

1.1資料來源 資料來源于該院2012年1月1日—2018年12月31日上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的病例數(shù)據(jù)，收集到鉑類ADR報告共415例，去除重要信息缺失及重復(fù)記錄的病例，最終納入研究的報告共404例。

1.2研究方法

1.2.1描述性研究 收集ADR報告中患者相關(guān)信息，采用描述性研究方法，首先依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[4]中ADR關(guān)聯(lián)性評價的五條原則，將結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6個等級，再按照患者基本情況、藥物類別、原患疾病、ADR發(fā)生時間、累及器官或系統(tǒng)、ADR嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2.2關(guān)聯(lián)分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則[5]主要反映了事物之間的關(guān)聯(lián)性，對反映同一事物的一條記錄而言，若其具有特征屬性A的同時，也具有特征屬性B，則稱特征屬性A和B是關(guān)聯(lián)的，即A→B。通過關(guān)聯(lián)分析，可以提取出鉑類ADR不同屬性間有價值的相互關(guān)系。以IBM SPSS Modeler 18.0軟件為數(shù)據(jù)挖掘平臺，設(shè)置15為弱連接上限，35為強(qiáng)鏈接下限，以ADR類別為目標(biāo)字段，ADR發(fā)生時間、藥品名稱為源字段，繪制三者關(guān)聯(lián)情況網(wǎng)絡(luò)圖。并以患者年齡、原患疾病、藥品名稱、ADR發(fā)生時間為規(guī)則前項，ADR類別、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸情況為規(guī)則后項建立Apriori算法關(guān)聯(lián)模型，挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1描述性研究結(jié)果

2.1.1關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果 鉑類藥物與患者發(fā)生的ADR之間的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果判斷為很可能的306例(75.74%)；可能95例(23.51%)；肯定3例(0.74%)。

2.1.2患者基本情況 404例發(fā)生ADR的患者中，男171例，女233例，男女比例為1：1.36。各年齡段中，發(fā)生ADR最多的為41～50歲，共141例，占34.90%。見表1。

表1 患者不同性別和年齡段的分布情況

2.1.3患者原患疾病分布情況 發(fā)生ADR的患者中，原患疾病為宮頸癌的患者最多，共97例，占24.01%，其次為肺癌(88例，占21.78%)、鼻咽癌(40例，占9.90%)、食管癌(24例，占5.94%)、直腸癌(24例，占5.94%)。

2.1.4不同鉑類ADR報告在各年份的分布情況 統(tǒng)計結(jié)果顯示，2014年是近7年上報鉑類ADR最多的一年，共95例，占23.51%。順鉑是發(fā)生ADR最多的鉑類藥物，7年共162例，占40.10%；卡鉑所致ADR共50例，是7年內(nèi)ADR上報例數(shù)最少的藥物。見表2。

2.1.5ADR發(fā)生時間分布情況 同一ADR報告可能在不同的時間點涉及多個器官或系統(tǒng)的損害，因此404例ADR報告中，共統(tǒng)計到ADR事件436例，其中226例發(fā)生在用藥后2～10 d，占51.83%，其次，用藥后1～24 h發(fā)生ADR的情況也較多。見表3。

表2 各藥品ADR報告不同年份分布情況

表3 鉑類ADR發(fā)生時間分布情況

2.1.6ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》將ADR按累及器官或系統(tǒng)分類，鉑類ADR主要累及的器官或系統(tǒng)包括血液系統(tǒng)(228例)、胃腸系統(tǒng)(118例)及全身性損害(49例)，與既往研究報道類似[6]。血液系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為骨髓抑制，胃腸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等，全身性損害主要表現(xiàn)為發(fā)熱、無力、過敏性休克等。見表4。

2.1.7ADR嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸情況 嚴(yán)重ADR是指因使用藥品而引起的死亡或危及生命的、致癌、致畸、致出生缺陷、顯著的或永久的人體傷殘等損傷[7]。依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[4]的判斷標(biāo)準(zhǔn)，對ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，確定本研究436例ADR中嚴(yán)重ADR共95例，經(jīng)停藥、減量或?qū)ΠY治療后，18例痊愈，77例好轉(zhuǎn)，其余341例ADR嚴(yán)重程度為一般，干預(yù)后均痊愈或好轉(zhuǎn)，無死亡病例。

2.2關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.2.1關(guān)聯(lián)情況網(wǎng)絡(luò)圖 關(guān)聯(lián)結(jié)果中，強(qiáng)鏈接5條，中等鏈接10條，其中關(guān)聯(lián)數(shù)最高的為“ADR發(fā)生時間為2～10 d→血液系統(tǒng)損害”，關(guān)聯(lián)數(shù)188；其次為“順鉑→血液系統(tǒng)損害”，關(guān)聯(lián)數(shù)89。見圖1。

2.2.2Apriori算法關(guān)聯(lián)模型 參考文獻(xiàn)[8]，設(shè)置最低條件支持度為15%，最小規(guī)則置信度為85%，建立關(guān)聯(lián)模型，篩選出符合條件的關(guān)聯(lián)規(guī)則，匯總見表5。

3 討論

3.1關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果討論 依據(jù)關(guān)聯(lián)性評價五條原則，結(jié)果為“肯定”或“很可能”者均可基本判定該藥品為導(dǎo)致ADR的直接原因，結(jié)果為“可能”表明用藥與ADR發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻(xiàn)資料佐證，但引發(fā)ADR的藥品不止一種或病情進(jìn)展因素不能除外。本研究中評價為“很可能”及“肯定”的ADR報告超過總數(shù)的75%，且無否定的評價結(jié)果，數(shù)據(jù)可信度較高，能夠保證鉑類藥物與ADR的相關(guān)性，滿足后續(xù)分析研究的數(shù)據(jù)要求。

表4 ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)分布情況

圖1 ADR類別與ADR發(fā)生時間及藥品名稱關(guān)聯(lián)情況網(wǎng)絡(luò)圖

3.2關(guān)聯(lián)情況結(jié)果討論 網(wǎng)絡(luò)圖中，與順鉑關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的ADR是血液系統(tǒng)及胃腸道損害；洛鉑作為ADR程度最輕的第三代鉑類，在本次研究中，僅與血液系統(tǒng)損害有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，與文獻(xiàn)記載相似[9-10]。ADR發(fā)生時間為2～10 d與血液系統(tǒng)損害關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，與鉑類藥物的骨髓抑制發(fā)生特點吻合。1～24 h與消化系統(tǒng)損害關(guān)聯(lián)較強(qiáng)可能與患者消化道反應(yīng)的延遲性有關(guān)。變態(tài)反應(yīng)及其他的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的全身性損害多發(fā)生在剛接觸藥品時，因此0～10 min與全身性損害有一定關(guān)聯(lián)。

3.3Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果討論 Apriori算法是一種挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻繁項集算法，其核心思想是通過候選集生成和情節(jié)的向下封閉檢測來挖掘頻繁項集。支持度和置信度是衡量關(guān)聯(lián)規(guī)則的兩個指標(biāo)，置信度表示發(fā)生A事件的患者中同時發(fā)生B事件的概率，是對關(guān)聯(lián)規(guī)則準(zhǔn)確度的衡量，支持度表示A、B事件同時發(fā)生的概率，是對關(guān)聯(lián)規(guī)則重要性的衡量，兩個值均高于設(shè)定閾值的規(guī)則稱做強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。該模型共篩選出強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，且規(guī)則增益值均大于1，說明其發(fā)生的條件概率比原有概率提高，事件A的出現(xiàn)對事件B的出現(xiàn)有促進(jìn)作用，即該規(guī)則有效。

置信度最高的規(guī)則為：“ADR發(fā)生時間=1～24 h”的情況下，有97.101%的案例“ADR嚴(yán)重程度=一般”，表明ADR發(fā)生時間與ADR嚴(yán)重程度的強(qiáng)相關(guān)性；支持度最高的規(guī)則為：“原患疾病=肺癌”與“ADR嚴(yán)重程度=一般”同時出現(xiàn)的案例占納入研究總案例的20.642%，表明肺癌患者化療時發(fā)生一般ADR的普遍性。據(jù)報道，奧沙利鉑是第三代鉑類廣譜抗癌藥，其療效更好，毒性更低[11]，與表5中第二條規(guī)則結(jié)果一致。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可以得出：使用含洛鉑的化療方案時，應(yīng)重點關(guān)注其血液毒性的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性；原患疾病為宮頸癌或年齡在41～50歲的患者在用藥2～10 d后，應(yīng)警惕血液系統(tǒng)ADR的發(fā)生風(fēng)險。此類規(guī)則對于深入分析ADR特點，探索ADR發(fā)生規(guī)律，有針對性地制定預(yù)防監(jiān)護(hù)措施具有重要意義，同時為后續(xù)ADR預(yù)測模型的建立提供參考。

3.4ADR發(fā)生原因及防范措施分析

3.4.1藥物因素 隨著新型鉑類藥物的研發(fā)與應(yīng)用，鉑類藥物的胃腸道毒性逐漸降低，單獨使用第三代鉑類的患者中，奧沙利鉑大約有10%出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心和嘔吐，洛鉑僅有6.7%嘔吐比較嚴(yán)重。骨髓抑制是化療藥物最常見的ADR，用藥前應(yīng)充分評估高齡、化療史、粒細(xì)胞水平情況、感染等危險因素對治療方案的影響。在用藥10 min內(nèi)，著重觀察是否出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏等全身性損害，一旦發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行合理干預(yù)。

鉑元素在腎臟的蓄積導(dǎo)致腎臟受損[9]，本研究中僅有1例腎毒性報告，證實了水化干預(yù)對腎臟保護(hù)的有效性，臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)用藥規(guī)范，對于腎功能損傷的患者，可加用氨磷汀、谷胱甘肽等腎臟保護(hù)藥以降低腎毒性。外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑最具特征性的ADR，研究表明其發(fā)生機(jī)制可能與體內(nèi)鈣離子水平變化相關(guān)[12]，因此在使用含亞葉酸鈣的聯(lián)合化療方案時，應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的ADR，并提醒患者注意避免接觸低溫物品、避免陽光直射等。

表5 Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

3.4.2患者因素 妊娠期合并惡性腫瘤，為產(chǎn)科罕見的合并癥，文獻(xiàn)記載其發(fā)生率為0.02%～ 0.10%[13]，本研究404例ADR報告中有2例患者處于妊娠期，占0.46%，比較前后比例可知該類患者ADR的發(fā)生率更高。妊娠期婦女的循環(huán)血流比正常人高出40%～45%，藥物的吸收分布加快，血漿白蛋白濃度降低，高蛋白結(jié)合率藥物(如順鉑)游離血藥濃度增加，ADR風(fēng)險上升。除此之外，患者的心理健康狀態(tài)與惡心嘔吐、疼痛等ADR的發(fā)生密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，化療患者焦慮情緒的發(fā)生率為32.7%，抑郁情緒的發(fā)生率為53.0%[14]，因此，用藥期間，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)進(jìn)行科學(xué)有效的心理干預(yù)，使患者正確認(rèn)識ADR，提高用藥依從性，降低ADR發(fā)生率，提升治療效果。

3.4.3醫(yī)護(hù)人員因素 本次上報的ADR事件中，尚存在個別超劑量、超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象。例如統(tǒng)計結(jié)果中順鉑最大使用劑量達(dá)到210 mg，超出臨床常規(guī)用量，增加了骨髓抑制、神經(jīng)毒性等劑量依賴型ADR的發(fā)生風(fēng)險。對于肺癌的治療目前國內(nèi)外指南均推薦使用順鉑或卡鉑，奧沙利鉑應(yīng)用于肺癌缺乏多中心研究結(jié)果作為證據(jù)支撐，不推薦作為一線化療藥物[11]，對于缺乏循證依據(jù)的用藥方案，應(yīng)在現(xiàn)有方案無效，并充分評估患者收益風(fēng)險后謹(jǐn)慎使用，避免嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生。

3.5研究的不足 數(shù)據(jù)挖掘在ADR分析中具有一定創(chuàng)新性，但它的準(zhǔn)確性受多種因素的影響，本研究樣本量較少，所得的結(jié)論難免存在片面和不完整。其次，ADR報告系統(tǒng)的局限性及醫(yī)護(hù)人員的不規(guī)范操作導(dǎo)致某些關(guān)鍵信息(藥物過敏史、用法用量等)缺失，影響分析結(jié)果。除此之外，由于權(quán)限限制，本研究未統(tǒng)計到使用鉑類藥物的病例總數(shù)，無法計算ADR發(fā)生率，研究結(jié)果不夠直觀，有待改進(jìn)。Apriori算法僅對ADR數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有的患者信息、治療記錄與ADR之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，所得結(jié)果尚需要后續(xù)的臨床病例隨訪，來驗證數(shù)據(jù)挖掘得出的假設(shè)。

目前我國ADR數(shù)據(jù)挖掘研究還處于初步探索階段，足夠的樣本量、完善的基礎(chǔ)信息是獲取全面可信結(jié)果的前提條件，在今后的臨床工作中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提高藥物監(jiān)測水平，重視ADR相關(guān)資料(過敏史、用法用量、溶媒、聯(lián)合用藥等)的收集、報告及評估工作，對于新發(fā)ADR要及時上報，以對后續(xù)醫(yī)療行為起到警示作用[15]。面對海量的醫(yī)療信息，數(shù)據(jù)挖掘作為一門新興的前沿技術(shù)，可以高效搜索挖掘內(nèi)部潛在規(guī)律，并以直觀的形式表現(xiàn)出來，有助于研究者發(fā)掘新的ADR信號，建立藥品安全預(yù)警模型，保障患者用藥安全。