余克富，葉佳丹，田月，徐蓓，崔勇，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)部，北京 100069；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100052)

當(dāng)前腫瘤免疫治療已成為多種惡性腫瘤的一線治療方法，這就使腫瘤免疫治療成為手術(shù)、放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)之后新的治療方法，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors)，作為腫瘤免疫治療的一種新型藥物，已成為腫瘤免疫治療中最為重要的突破[1]。

常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)抑制劑[2-3]，如帕博利珠單抗。PD-1抑制劑藥物與免疫細(xì)胞膜表面的PD-1結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1相互作用，同時(shí)保留宿主T細(xì)胞的抗腫瘤功能，使得T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

帕博利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體，能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，于2015年被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，在NCCN指南中，帕博利珠單抗已被指南推薦為治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一線治療。但在我國(guó)，此藥于2018年上市，因此在臨床上應(yīng)用有效性和安全性的數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏，本文旨在通過Meta分析帕博利珠單抗治療NSCLC的療效及安全性。

1 方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計(jì) 公開發(fā)表的帕博利珠單抗治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trail，RCT)。無盲法限制；能獲得原文(包含療效評(píng)價(jià)指標(biāo))或分析所需的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

1.1.2研究對(duì)象 患者有明確的診斷，即通過病理組織學(xué)確定為NSCLC，年齡、性別、種族、患病時(shí)間與嚴(yán)重程度不限。

1.1.3干預(yù)措施 帕博利珠單抗組患者采用帕博利珠單抗單藥治療或帕博利珠單抗單藥聯(lián)合傳統(tǒng)化療進(jìn)行治療，傳統(tǒng)化療組患者采用傳統(tǒng)化療方案或安慰藥聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案進(jìn)行治療[1]。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①總生存期(overall survival，OS)；②無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)；③患者不良反應(yīng)發(fā)生率，如惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、食欲減退。

1.2檢索方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫；中文檢索詞包括：帕博利珠單抗、可瑞達(dá)、非小細(xì)胞肺癌；英文檢索詞包括：keytruda、 pembrolizumab、NSCLC、Non-small cell lung cancer。檢索時(shí)限為建庫至2020年5月31日，檢索不受發(fā)表類型限制。

1.3資料提取 根據(jù)事先設(shè)計(jì)的表格，由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取并相互核對(duì)，若有意見不統(tǒng)一的則通過討論或第三方解決。提取的資料包括納入研究的一般特征及基本情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)例數(shù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 由2名研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，分別采用Cochrane handbook推薦的偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱藏；③對(duì)受試者和研究者是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA14.0版軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)總體生存期和無進(jìn)展生存期采用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)，不良反應(yīng)采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間(CI)合并分析分類變量。采用χ2檢驗(yàn)和I2對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入研究間無異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；若納入研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選

2.1.1納入研究一般情況 初檢出文獻(xiàn)共1623篇，其中重復(fù)文獻(xiàn)126篇。經(jīng)過閱讀題目及摘要后剔除1480篇，經(jīng)閱讀全文后排除11篇，最終納入符合要求的文獻(xiàn)6篇[4-9]。見表1。

2.2納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 對(duì)6篇RCT采用Cochrane handbook推薦的偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 結(jié)果見表2。

2.3總體生存期比較 6項(xiàng)研究[4-9]均對(duì)總體生存期進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.304，I2=17%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組患者在總體生存期的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.63，95%CI=(0.57～0.71)，P<0.05]，提示使用帕博利珠單抗治療NSCLC的療效要優(yōu)于傳統(tǒng)的化療方案。見圖1。

2.4無進(jìn)展生存期比較 6項(xiàng)研究[4-9]均對(duì)PFS進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=74.6%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，對(duì)于PFS，帕博利珠單抗和傳統(tǒng)的化療組相比，能顯著降低患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.64，95%CI=(0.53，0.78)，P<0.05]，說明使用帕博利珠單抗治療NSCLC的療效要優(yōu)于傳統(tǒng)的化療方案。見圖2。

2.5安全性分析

2.5.1惡心 6項(xiàng)研究[4-9]對(duì)惡心不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=95.9%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組患者惡心發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.55，95%CI=(0.23，1.31)，P>0.05]。因此，與傳統(tǒng)的化療相比，帕博利珠單抗不會(huì)顯著增加惡心的發(fā)生率。見圖3。

2.5.2腹瀉 6項(xiàng)研究[4-9]均對(duì)不良反應(yīng)中的腹瀉進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=88.2%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組患者腹瀉的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.98，95%CI=(0.55，1.76)，P>0.05]。因此，相對(duì)傳統(tǒng)的化療，帕博利珠單抗不會(huì)顯著增加腹瀉的發(fā)生率。見圖4。

表1 入組研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.5.3中性粒細(xì)胞減少 5項(xiàng)研究[4-8]對(duì)不良反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞減少進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=96.2%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者中性粒細(xì)胞減少差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.15，95%CI=(0.03，0.66)，P<0.05]。因此，相對(duì)傳統(tǒng)的化療，帕博利珠單抗可能會(huì)減少中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生概率。見圖5。

2.5.4食欲減退 6項(xiàng)研究[4-9]對(duì)不良反應(yīng)中的食欲減退進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組者食欲降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.59，95%CI=(0.39，0.90)，P<0.05]。因此，相對(duì)傳統(tǒng)的化療，帕博利珠單抗可能會(huì)降低食欲減退的發(fā)生率。見圖6。

圖1 兩組患者總體生存期的meta分析森林圖

圖2 兩組患者PFS的meta分析森林圖

圖3 兩組患者惡心發(fā)生率的meta分析森林圖

3 討論

目前肺癌已排在我國(guó)惡性腫瘤死亡原因的第一位[10]。雖然肺癌分為小細(xì)胞肺癌和NSCLC兩種類型，但臨床上患者多以NSCLC為主[11]。近年來，NSCLC的治療由化療時(shí)代、靶向治療時(shí)代飛速進(jìn)入免疫治療時(shí)代，并取得豐碩成果。NSCLC的免疫治療已經(jīng)從晚期二線治療發(fā)展到一線治療。

帕博利珠單抗是全球適應(yīng)證最廣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在很多實(shí)體瘤中獲得應(yīng)用，如NSCLC[4-9]、黑色素瘤[12]、淋巴瘤[13]、胃癌[14]、肝癌[15]等。

圖4 兩組患者腹瀉發(fā)生率的meta分析森林圖

圖5 兩組患者中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的meta分析森林圖

圖6 兩組患者食欲減退發(fā)生率的meta分析森林圖

由于PD-1藥物針對(duì)的對(duì)象是免疫細(xì)胞，通過激活免疫細(xì)胞，從而使免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷作用，因此，相對(duì)于傳統(tǒng)的直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞的化療藥物，其不良反應(yīng)相對(duì)較少。本結(jié)果表明，對(duì)于惡心和腹瀉，帕博利珠單抗組患者和傳統(tǒng)的化療組患者差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于食欲減退和中性粒細(xì)胞減少，帕博利珠單抗組患者發(fā)生率要小于傳統(tǒng)的化療組。雖然帕博利珠單抗相對(duì)于傳統(tǒng)的化療藥物其不良反應(yīng)較少，但也應(yīng)注意的是，帕博利珠單抗有其特異的不良反應(yīng)[5]，如甲狀腺功能減退、肺炎、結(jié)腸炎，雖然不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但也應(yīng)引起足夠的重視。

本研究中部分結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性，可能來源為納入研究患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、患者服用的藥物，劑量療程，樣本量大小等差異。為保證研究的同質(zhì)性，建議后期相關(guān)研究統(tǒng)一納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。

本研究尚有一定局限性，如檢索限定為中英文，只檢索了已公開發(fā)表的研究，可能存在發(fā)表偏倚；另外由于帕博利珠單抗在中國(guó)上市的時(shí)間較晚，國(guó)內(nèi)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究暫時(shí)還沒有文獻(xiàn)報(bào)道，本研究中研究對(duì)像均為國(guó)外患者，其研究結(jié)果可能與中國(guó)人群存在一定種族差異[16]。

綜上所述，相對(duì)于傳統(tǒng)的化學(xué)治療，帕博利珠單抗單用或聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療NSCLC可以改善患者的總體生存期和無進(jìn)展生存期，且并不增加傳統(tǒng)化療所導(dǎo)致的一些不良反應(yīng)，但會(huì)有一些特定的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，在臨床上具有一定的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多大規(guī)模和高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。