循環(huán)微反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)間甲基苯甲醚的合成

王德強，王金婷，王凱，駱廣生

（1 濰坊科技學院，山東半島鹵水資源高值化綠色化綜合利用工程技術(shù)研發(fā)中心，山東濰坊262700；2 清華大學化工系，化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，北京100084）

間甲基苯甲醚屬于芳香醚類化合物，主要用于以2-苯氨基-3-甲基-6-二丁氨基熒烷（ODB-2）為代表的熒烷類熱敏染料[1]的合成過程。芳香醚可通過經(jīng)典的氧烷基化（醚化）反應(yīng)Williamson法制備，即酚類化合物與相應(yīng)的甲基化試劑在堿的作用下直接反應(yīng)得到。適用于間甲基苯甲醚合成的甲基化試劑眾多，如硫酸二甲酯（DMS）[2-3]、鹵代甲烷（包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷）[4]、碳酸二甲酯（DMC）[5]等。雖然碳酸二甲酯作為環(huán)保型甲基化試劑具有良好的發(fā)展前景，但由于價格高昂，目前未見大規(guī)模工業(yè)化報道。硫酸二甲酯和鹵代甲烷均具有活性高、反應(yīng)條件溫和的特點，相比來講鹵代甲烷沸點低、揮發(fā)性大，不利于工業(yè)生產(chǎn)的實施。因此，硫酸二甲酯甲基化法是目前工業(yè)上通用的生產(chǎn)方法，具有工藝條件簡便，原料價格廉價等優(yōu)勢。

以硫酸二甲酯為甲基化試劑合成間甲基苯甲醚是在堿性物質(zhì)的作用下間甲酚首先轉(zhuǎn)化為酚離子，然后酚離子與硫酸二甲酯反應(yīng)生成目標產(chǎn)物的過程。在這一過程中，體系中的硫酸二甲酯也容易與堿發(fā)生水解副反應(yīng)形成甲醇、硫酸單甲酯鹽和硫酸鹽，因此間甲酚與硫酸二甲酯對堿性物質(zhì)的競爭最終決定了產(chǎn)物的收率。傳統(tǒng)生產(chǎn)經(jīng)驗認為反應(yīng)溫度越高硫酸二甲酯水解越快，高溫不利于氧烷基化反應(yīng)選擇性的提高。因此，目前工業(yè)上普遍采用0～10℃的低溫環(huán)境來完成硫酸二甲酯和間甲酚的反應(yīng)過程。該過程一般通過向硫酸二甲酯和間甲酚的混合溶液中緩慢滴加氫氧化鈉水溶液的方式來實現(xiàn)，控制氫氧化鈉溶液的滴加速度限制反應(yīng)熱的釋放，同時保證體系總體上呈酸性，抑制硫酸二甲酯的水解反應(yīng)。由于該反應(yīng)過程為油水兩相反應(yīng)（有機混合物為一相、堿性溶液為另一相），體系中局部的堿含量和溫度不易控制，反應(yīng)收率主要受到氫氧化鈉溶液在有機體系中混合效果的影響。實際生產(chǎn)中為了保證混合良好，氫氧化鈉水溶液的加料時間一般長達6～8h，生產(chǎn)效率嚴重低下。

近年來，微反應(yīng)技術(shù)以其在混合、傳質(zhì)、傳熱方面的突出優(yōu)勢在精細化學品合成領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其在液液、氣液等多相反應(yīng)體系中獲得廣泛應(yīng)用[6]。研究結(jié)果表明：微混合器內(nèi)體積傳質(zhì)系數(shù)是傳統(tǒng)攪拌釜或塔式設(shè)備的10～100 倍[7-8]，基于微分散原理開發(fā)出的微篩孔反應(yīng)器能夠有效強化液液兩相傳質(zhì)，提高反應(yīng)效率[9]，該技術(shù)有望解決間甲基苯甲醚合成過程中反應(yīng)物的混合問題。為此，本文設(shè)計了以微通道混合器作為核心元件的環(huán)流微反應(yīng)系統(tǒng)，嘗試使用微反應(yīng)器實施間甲酚/硫酸二甲酯混合溶液和氫氧化鈉溶液間的快速混合，研究反應(yīng)溫度、物料濃度與配比等條件對于間甲基苯甲醚收率的影響規(guī)律，與傳統(tǒng)的低溫工藝對比，驗證了微反應(yīng)技術(shù)的先進性。

1 反應(yīng)原理

間甲酚與硫酸二甲酯的氧烷基化反應(yīng)需要在堿性物質(zhì)的輔助下才能快速進行[10-11]。以氫氧化鈉為例，反應(yīng)的基本原理為間甲酚首先與氫氧化鈉反應(yīng)形成間甲酚鈉，再與硫酸二甲酯反應(yīng)生成間甲基苯甲醚，如式(1)和式(2)所示。

副反應(yīng)為硫酸二甲酯的水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物為硫酸甲酯鈉、硫酸鈉和甲醇，反應(yīng)方程式如式(3)和式(4)所示，其中方程式(4)所示的硫酸甲酯鈉水解反應(yīng)一般需要在＞100℃的條件下才能徹底完成[12]。

2 實驗部分

2.1 微反應(yīng)裝置

實驗裝置如圖1所示，該裝置由一個微通道反應(yīng)器和一個攪拌釜通過循環(huán)泵和管線相連。采用的微反應(yīng)器為自制的微通道反應(yīng)器，內(nèi)部T形混合通道的橫截面積為0.6mm×1mm。攪拌釜為一個500mL四口夾套玻璃反應(yīng)釜，循環(huán)管線總體積約為15mL。實驗前開啟反應(yīng)釜攪拌，將一部分反應(yīng)物加入反應(yīng)釜中，該物料作為反應(yīng)的循環(huán)溶液，實驗中通過循環(huán)泵3（WT-600EL，重慶杰恒蠕動泵有限公司）送入微反應(yīng)器。另一部分反應(yīng)物儲存在物料儲罐中，通過計量泵（2PB-20005，北京星達科技發(fā)展有限公司）送入微反應(yīng)器。該物料在微反應(yīng)器內(nèi)通過循環(huán)溶液的錯流剪切作用形成微小液滴并分散于循環(huán)溶液中發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)釜的攪拌保障了循環(huán)溶液中油水兩相的均勻接觸。微反應(yīng)器出料經(jīng)內(nèi)徑4mm、長度400mm 的聚四氟乙烯管道返回反應(yīng)釜。反應(yīng)體系的溫度通過調(diào)節(jié)夾套中制冷劑的溫度和流量控制，通過溫度計讀取。

圖1 微反應(yīng)實驗裝置示意圖

2.2 試劑及分析方法

氫氧化鈉（分析純）由山東萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠提供，間甲酚（工業(yè)品，純度99%）由德國朗盛化學公司提供，硫酸二甲酯（工業(yè)品，純度98.5%）由山東臨沂遠博化工有限公司提供。間甲酚及間甲基苯甲醚的濃度采用氣相色譜法分析。氣相色譜儀為Agilent 7820，色譜柱為HP-5（320μm×0.25μm×30m）。根據(jù)色譜分析可獲得間甲基苯甲醚與間甲酚的峰面積，進一步通過標準曲線計算出樣品中間甲基苯甲醚和間甲酚的含量用于計算反應(yīng)收率。

3 實驗結(jié)果與討論

3.1 間甲酚鈉的形成反應(yīng)

在開展間甲酚與硫酸二甲酯之間的氧烷基化反應(yīng)前，首先考察了間甲酚與氫氧化鈉的反應(yīng)過程。在反應(yīng)釜中首先配制了200mL 摩爾分數(shù)為10%的間甲酚溶液（以產(chǎn)物間甲基苯甲醚為溶劑），然后利用循環(huán)泵控制間甲酚溶液流量至40mL/min，再通過計量泵以5mL/min 的流量將30%（質(zhì)量分數(shù)）氫氧化鈉水溶液注入微反應(yīng)器與循環(huán)溶液混合并且發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，實驗中反應(yīng)釜溫度始終控制在0℃（實驗溫度偏差±2℃）。在這一過程中間甲酚與氫氧化鈉反應(yīng)生成間甲酚鈉并溶解在水相，未參與反應(yīng)的間甲酚則殘留在油相。在氫氧化鈉完成加料后，反應(yīng)釜即停止攪拌，靜置5min 后通過氣相色譜測定油相間甲酚的含量，結(jié)果表明：當?shù)犬斄繗溲趸c加入反應(yīng)裝置后，油相殘余間甲酚含量僅為0.5%，說明99.5%的間甲酚已經(jīng)轉(zhuǎn)化為間甲酚鈉?？梢婇g甲酚與氫氧化鈉之間的反應(yīng)即使在0℃的低溫環(huán)境中仍然能夠在微反應(yīng)器的幫助下快速完成，這一快速的中和反應(yīng)保障了氧烷基化反應(yīng)在消耗氫氧化鈉方面的速率優(yōu)勢。

3.2 間甲酚鈉與硫酸二甲酯的反應(yīng)

間甲酚與硫酸二甲酯的氧烷基化反應(yīng)實質(zhì)上是間甲酚鈉參與的反應(yīng)過程，為了進一步認識反應(yīng)的基本規(guī)律，設(shè)計實驗考察間甲酚鈉轉(zhuǎn)化率與反應(yīng)溫度之間的關(guān)系?？紤]到硫酸二甲酯在較高溫度下能發(fā)生水解反應(yīng)且其水解產(chǎn)物呈酸性，故在配制間甲酚鈉溶液時加入稍過量的氫氧化鈉以保證整個反應(yīng)過程中溶液始終處于堿性（使間甲酚鈉濃度不受硫酸二甲酯水解的影響）。實驗在反應(yīng)釜中事先加入52.5mL 間甲酚和30%氫氧化鈉溶液52.6mL，控制間甲酚和氫氧化鈉的摩爾比為1/1.05。開啟循環(huán)泵，調(diào)節(jié)循環(huán)流量至40mL/min 并通過計量泵以5mL/min流量將與間甲酚等摩爾當量的硫酸二甲酯加入反應(yīng)體系。加料結(jié)束后停止攪拌，反應(yīng)產(chǎn)物隨即分為油水兩相，其中有機相為間甲基苯甲醚，水相為間甲酚鈉、硫酸甲酯鈉、硫酸鈉和甲醇的水溶液。進一步調(diào)整該溶液pH至4.0以下，使未反應(yīng)的間甲酚鈉轉(zhuǎn)換為間甲酚并溶解至有機相（通過紫外分光光度法可以驗證在酸性條件下間甲酚幾乎100%被間甲基苯甲醚萃?。?，然后根據(jù)氣相色譜分析結(jié)果和兩相體積，計算間甲基苯甲醚收率（yPhOMe，%），如式(5)所示。

式中，n0,PhONa為原料間甲酚鈉的物質(zhì)的量，mol；nf,PhOH為反應(yīng)后殘余間甲酚的物質(zhì)的量，mol。

實驗結(jié)果如圖2所示，可見隨著反應(yīng)溫度的升高間甲基苯甲醚的收率顯著增大，說明間甲酚鈉與硫酸二甲酯適宜在較高溫度下進行反應(yīng)。與傳統(tǒng)生產(chǎn)過程不同，本實驗始終處于強堿性溶液環(huán)境，因此當反應(yīng)溫度＜10℃時，硫酸二甲酯的水解依舊較為迅速，甲基苯甲醚的收率僅為77.6%。然而，隨著反應(yīng)溫度的升高，氧烷基化反應(yīng)速率得到提升，產(chǎn)物收率也相應(yīng)提升。但是當體系溫度＞80℃時，間甲基苯甲醚收率出現(xiàn)降低，說明此時過高的反應(yīng)溫度才導致硫酸二甲酯的快速水解。因此，間甲酚鈉與硫酸二甲酯的最佳反應(yīng)溫度在60～80℃，且間甲基苯甲醚的最高收率已達97%，表明反應(yīng)過程中硫酸二甲酯水解副反應(yīng)明顯被削弱，產(chǎn)生這一現(xiàn)象的主要原因在于微反應(yīng)器保證了反應(yīng)體系良好的混合特性。這一實驗也證明了間甲酚鈉與硫酸二甲酯的反應(yīng)和硫酸二甲酯的水解反應(yīng)均為快反應(yīng)，適當升高溫度更有利于氧烷基化反應(yīng)速率的提升，從而在動力學競爭中獲得選擇性優(yōu)勢。傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)過程傳質(zhì)速率低，限制了間甲酚在主體相中的傳遞，因此很可能因局部的氫氧化鈉過量造成了溫度升高有利于硫酸二甲酯水解的假象。

圖2 間甲基苯甲醚收率與反應(yīng)溫度T的關(guān)系

3.3 間甲酚與硫酸二甲酯的反應(yīng)

3.3.1 反應(yīng)溫度的影響

間甲酚與硫酸二甲酯的氧烷基化反應(yīng)需在堿性物質(zhì)的輔助下才能快速進行，上文驗證了間甲酚鈉和硫酸二甲酯的直接反應(yīng)，獲得了較好的反應(yīng)結(jié)果，但因為該過程實為大相比油水兩相反應(yīng)，反應(yīng)末期仍可能受到間甲酚鈉濃度的限制。為此嘗試改變進料方式，仿照工業(yè)生產(chǎn)過程將間甲酚與硫酸二甲酯事先均勻混合形成循環(huán)原料液，再將該溶液與氫氧化鈉溶液通過微反應(yīng)器進行反應(yīng)，原位生成間甲酚鈉并轉(zhuǎn)化為間甲基苯甲醚。實驗中，首先配制了52.5mL 間甲酚和48.0mL 硫酸二甲酯的混合溶液（等摩爾當量），然后利用循環(huán)泵控制混合溶液的循環(huán)流量為40mL/min，通過計量泵以5mL/min的流量將質(zhì)量分數(shù)為30%的氫氧化鈉溶液注入微反應(yīng)器與循環(huán)溶液反應(yīng)（氫氧化鈉與間甲酚等摩爾量），加料時間總計15min，反應(yīng)釜溫度分別控制在10℃、40℃、80℃，加料結(jié)束后繼續(xù)攪拌。從氫氧化鈉溶液開始注入起每隔一定時間從反應(yīng)釜中取出微量混合物，經(jīng)氫氧化鈉中和（分解硫酸二甲酯）后調(diào)整pH至4.0左右，再通過氣相色譜分析并計算間甲基苯甲醚收率，如式(6)所示。

式中，nPhOH為樣品中間甲酚的物質(zhì)的量，mol；nPhOMe為樣品中間甲基苯甲醚的物質(zhì)的量，mol。

實驗結(jié)果如圖3所示，可見在反應(yīng)溫度為10℃時間甲酚的氧烷基化反應(yīng)速率較低，這與圖2所示的結(jié)果一致。但不同上述使用過量氫氧化鈉完成的實驗，氫氧化鈉溶液加料結(jié)束后仍保存了部分未水解的硫酸二甲酯，可以繼續(xù)形成間甲基苯甲醚，但此時反應(yīng)已經(jīng)非常緩慢，即使反應(yīng)時間延長至90min，間甲酚仍然未能夠完全反應(yīng)。然而，當選擇較為合理的80℃反應(yīng)時，反應(yīng)可在加料后即完成，間甲基苯甲醚的收率達到98%以上，并且大幅縮短了反應(yīng)時間。該結(jié)果再次證明了高溫對氧烷基化反應(yīng)的強化作用，并且由于體系大多數(shù)時間處于酸性條件，因此水解反應(yīng)也并未大規(guī)模發(fā)生，此結(jié)果也說明通過微反應(yīng)器改造現(xiàn)有常規(guī)攪拌反應(yīng)裝置有望提高反應(yīng)的效率和產(chǎn)能。

圖3 不同溫度下間甲基苯甲醚收率與反應(yīng)時間t的關(guān)系

3.3.2 反應(yīng)溶液流量比的影響

為了深入理解微混合過程對于間甲酚氧烷基化反應(yīng)的影響，進一步改變微反應(yīng)器的操作條件進行實驗，以等摩爾的間甲酚與硫酸二甲酯形成的混合溶液（110mL）作為循環(huán)液，設(shè)定其流量VRE分別為5mL/min、20mL/min、35mL/min 和40mL/min。將質(zhì)量分數(shù)為30%的氫氧化鈉溶液通過計量泵加入微反應(yīng)器，設(shè)定其流量VNaOH為5mL/min?？刂品磻?yīng)溫度在60℃，氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比為1，實驗結(jié)果如表1所示。可以看出，隨著油水流量比（VRE/VNaOH）的增大，間甲基苯甲醚的收率也逐漸增大。此時，微反應(yīng)器內(nèi)氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比逐漸減小，體系中堿濃度低，降低了硫酸二甲酯發(fā)生水解反應(yīng)的機率。同時，通過外循環(huán)將反應(yīng)物料在微反應(yīng)器中進行油水兩相的多次混合，也可以促進水相中間甲酚鈉的傳質(zhì)與反應(yīng)。當流量比達到7時，間甲基苯甲醚的收率變化已經(jīng)不明顯，表明反應(yīng)已達到相對優(yōu)化的條件。

表1 流量比對間甲基苯甲醚收率的影響

3.3.3 氫氧化鈉濃度的影響

本實驗進一步以等物質(zhì)的量的間甲酚和硫酸二甲酯形成的混合溶液（110mL）作為循環(huán)液，在循環(huán)流量40mL/min、氫氧化鈉溶液流量5mL/min、氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比等于1、反應(yīng)溫度60℃的條件下，考察了氫氧化鈉濃度對間甲基苯甲醚收率的影響，結(jié)果如圖4所示。從30%出發(fā)，隨著氫氧化鈉濃度的降低，體系中的水含量顯著增加，減小了間甲酚鈉與硫酸二甲酯分子接觸的概率，而硫酸二甲酯的水解反應(yīng)則相應(yīng)加強，導致間甲基苯甲醚的收率降低。當氫氧化鈉溶液濃度提高至45%時，間甲基苯甲醚收率略微下降，同時觀察到反應(yīng)后期系統(tǒng)中產(chǎn)生硫酸甲酯鈉的固體沉淀。說明此時已經(jīng)達到該體系反應(yīng)物溶解度的極限。綜上所述，采用30%氫氧化鈉溶液能夠獲得較為理想的反應(yīng)效果。

圖4 間甲基苯甲醚收率與氫氧化鈉溶液濃度的關(guān)系

3.3.4 反應(yīng)計量比的影響

考慮到水解反應(yīng)消耗部分硫酸二甲酯，因此按照化學計量比進行該反應(yīng)難以達到更高的收率。為此，本實驗進一步改變硫酸二甲酯、氫氧化鈉和間甲酚的摩爾比（n0,PhOH/n0,DMS/n0,NaOH）進行反應(yīng)，在循環(huán)液流量40mL/min、氫氧化鈉溶液流量5mL/min、反應(yīng)溫度60℃的條件下，結(jié)果如表2所示。可以看出，隨著硫酸二甲酯用量的增加，間甲基苯甲醚的收率增加。氫氧化鈉用量同樣影響間甲酚的反應(yīng)，表現(xiàn)在當氫氧化鈉與間甲酚摩爾比為1時，二甲酯的用量即使增加至1.1 倍，間甲基苯甲醚的收率也僅由95.6%提高至96.4%，隨著氫氧化鈉用量的增加間甲基苯甲醚的收率才進一步提高，這主要是因為氫氧化鈉維持了間甲酚不斷轉(zhuǎn)化為間甲酚鈉。因此在過量氫氧化鈉的輔助下，硫酸二甲酯和間甲酚摩爾比大于1.05，間甲基苯甲醚產(chǎn)率可達99%以上。本實驗中當間甲酚/硫酸二甲酯/氫氧化鈉的摩爾比為1.0/1.15/1.2 時，間甲基苯甲醚的收率接近100%。

表2 不同物料配比對間甲酚的轉(zhuǎn)化率影響

4 結(jié)論

針對間甲酚和硫酸二甲酯之間的氧烷基化反應(yīng)開展了微反應(yīng)實驗研究。以往工業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗普遍認為該反應(yīng)適宜在＜10℃的條件下進行，通過微反應(yīng)器強化物料的混合，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)適宜在60～80℃的條件下進行，主要原因在于高溫強化了氧烷基化反應(yīng)與水解反應(yīng)的競爭，提高了間甲基苯甲醚的收率。系統(tǒng)考察了反應(yīng)溫度、物料濃度、配比等因素對于間甲基苯甲醚收率的影響，實驗結(jié)果表明：通過微反應(yīng)器實施間甲酚和硫酸二甲酯在30%氫氧化鈉水溶液作用下的反應(yīng)，可在硫酸二甲酯與間甲酚的摩爾比大于1.05 的條件下獲得99%以上的間甲基苯甲醚收率。