宋事竑，曾而明

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006）

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A,SAA）是一種主要由肝臟產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎癥、免疫應(yīng)答、脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著作用。隨著對(duì)SAA的蛋白結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能等深入研究，越來(lái)越多的研究顯示SAA可通過(guò)多種途徑刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管新生[1]。這可能為血管新生相關(guān)疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。本文擬就SAA在血管新生中的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SAA的生物學(xué)特征

1.1 SAA的家族 人類SAA主要包含4個(gè)基因，即SAA1，SAA2，SAA3和SAA4。在這些基因中，SAA1和SAA2基因編碼急性期SAA（acute SAA，A-SAA）蛋白，SAA4基因編碼組成型SAA（constitutive SAA,C-SAA）蛋白，而SAA3是個(gè)假基因，并不編碼蛋白質(zhì)[2]。

1.2 SAA表達(dá)與生物合成 SAA主要由肝臟產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體受到炎癥、感染等刺激時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子如 IL-1β，IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)，這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)SAA的合成，并且可以和糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用從而顯著增強(qiáng)SAA的產(chǎn)生[3]。

1.3 SAA生物學(xué)功能 SAA的功能尚未完全清楚，目前已知的SAA生物學(xué)功能主要有以下幾個(gè)方面：①SAA參與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。當(dāng)機(jī)體處于急性炎癥時(shí)，血清SAA水平急劇升高，A-SAA取代載脂蛋白A1（APoA-1）與HDL大量結(jié)合，改變了HDL的代謝和膽固醇運(yùn)輸，使得HDL抗動(dòng)脈硬化的作用變成了致動(dòng)脈硬化；②SAA對(duì)炎癥細(xì)胞具有趨化作用[5]，可促進(jìn)IL-1和TNF等炎癥因子的釋放；③SAA可誘導(dǎo)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)降解酶[6]，如基質(zhì)金屬蛋白酶2或3（MMP2/3）；④SAA可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、黏附、侵襲和形成新的毛細(xì)管樣結(jié)構(gòu)，促進(jìn)體內(nèi)血管新生[7]。盡管如此，SAA的更多生物學(xué)功能還有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

1.4 SAA受體 目前已證實(shí)SAA存在多種受體，如甲?；臉邮荏w（N-formyl peptide receptor -like-1,FPLR-1)、Toll樣受體4（Toll recptor like 4,TLR4)、B類1型清道夫受體（scavenger receptor class B member 1,SR-B1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 (receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)等。SAA與其受體結(jié)合后，激活其相應(yīng)的下游信號(hào)通路，促進(jìn)多種炎癥因子分泌，發(fā)揮促炎作用[8]。

2 SAA與血管新生最新研究

2.1 血管新生 血管新生是指在原有的毛細(xì)血管或者微靜脈基礎(chǔ)上，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，以芽生或非芽生的形式形成新的毛細(xì)血管，是血管從少到多的過(guò)程，所以它和許多疾病的病理生理關(guān)系密切[9]。血管新生的作用具有兩面性，一方面血管新生可治療缺血性心臟病、缺血性腦卒中等；另一方面，血管新生也可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的進(jìn)程，進(jìn)而導(dǎo)致破裂出血等。因此，探究血管新生的病理生理機(jī)制，可為血管新生相關(guān)疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

2.2 血管新生的調(diào)控分子 正常情況下，血管新生的誘導(dǎo)與抑制處于平衡的狀態(tài)，一旦平衡被打破，就會(huì)刺激血管新生或者抑制血管新生。在整個(gè)血管新生過(guò)程中，血管既受到血管新生誘導(dǎo)因子的調(diào)控，也受到血管新生抑制因子的調(diào)控，這兩類因子形成的動(dòng)態(tài)平衡使血管處于正常的生長(zhǎng)狀態(tài)[10]。

血管新生誘導(dǎo)因子可以促進(jìn)血管新生，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所有促血管生成因子中研究最多且最清楚的一個(gè)。VEGF家族蛋白包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D等。其中VEGF-A是最主要，也是作用最強(qiáng)的因子，它具有很強(qiáng)的血管通透性，現(xiàn)如今提到VEGF時(shí)泛指VEGF-A。VEGF的生物活性是通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮的，目前發(fā)現(xiàn)的VEGF受體主要有3種：VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2是VEGF的主要功能受體。VEGFR-2與VEGF結(jié)合后，介導(dǎo)VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、改善內(nèi)皮細(xì)胞的抗凋亡作用、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、提高血管通透性和促進(jìn)血管新生[11]。

血管新生抑制因子主要包括凝血酶敏感蛋白、內(nèi)皮抑素和血管抑素、金屬蛋白酶組織抑制因子、血小板第四因子、血管抑制蛋白等。通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子功能、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性、抑制VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上受體的結(jié)合、負(fù)向調(diào)節(jié)VEGF的作用等多種機(jī)制發(fā)揮抗血管新生的活性[12]。

VEGF促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生和修復(fù)的這一特性具有非常重要的臨床意義。在生理情況下VEGF可有效地維持血管數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定；在病理狀態(tài)下，當(dāng)組織器官受到損傷，血管破壞或功能障礙時(shí)，VEGF的表達(dá)增加，刺激血管新生，從而恢復(fù)組織器官血液供應(yīng)。而當(dāng)各種損傷因素持續(xù)存在時(shí)，則會(huì)抑制VEGF的表達(dá)和分泌，從而導(dǎo)致血管新生減少，進(jìn)一步導(dǎo)致了組織器官的血液供應(yīng)減少，出現(xiàn)功能異常。所以，VEGF表達(dá)的增加與減少與血管相關(guān)性疾病有著密切的聯(lián)系，同時(shí)也為某些血管相關(guān)性疾病提供分子治療的基礎(chǔ)。

2.3 SAA在血管新生中的作用 CAI等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SAA能夠促進(jìn)頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（human carotid artery endothelial cells,HCtAE)中VEGF的表達(dá)，促進(jìn)HCtAE細(xì)胞的遷移、增殖和血管新生，并且BIBF1120（一種多血管激酶受體抑制劑）可通過(guò)影響與促進(jìn)血管生成有關(guān)的TNF-α基因調(diào)控來(lái)調(diào)節(jié)VEGF mRNA和蛋白產(chǎn)生。Lü等[1]研究發(fā)現(xiàn)，SAA以時(shí)間和劑量依賴性的方式誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中VEGFR 2的表達(dá)增多，在小管形成實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SAA可促進(jìn)HUVECs小管形成，上述SAA的活性是由FPRL 1/MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)的，即SAA可通過(guò)FPRL 1/MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR 2的表達(dá)增多，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管新生。這說(shuō)明SAA可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管新生。

在很多疾病中，血管新生與炎癥反應(yīng)互相促進(jìn)，共同促進(jìn)疾病的病理發(fā)展。例如在對(duì)惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，SAA和某些腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。LANDSKRON等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SAA刺激細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）黏附蛋白如層黏連蛋白和肝素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的產(chǎn)生，增強(qiáng)ECM轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管新生和細(xì)胞因子 TGF-β，IL-10 的產(chǎn)生。RAY等[15]研究發(fā)現(xiàn)，一種名為SAA激活因子（SAF-1）的炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄水平升高與乳腺癌的發(fā)病機(jī)制可能有關(guān)，SAF-1可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管新生。這說(shuō)明SAA促進(jìn)腫瘤血管新生，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA）病人的滑膜組織及血漿中的 A-SAA mRNA和蛋白質(zhì)水平明顯高于健康者，且已證實(shí)RA病人滑膜組織中的滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均可局部表達(dá)SAA[7]。同時(shí)關(guān)于SAA在RA血管新生方面的研究也日益增多。LEE等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SAA與其受體FPRL 1結(jié)合后，能夠激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt），促進(jìn)類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞增殖、遷移和芽生。同時(shí)，SAA對(duì)滑膜細(xì)胞凋亡也有保護(hù)作用，而這一保護(hù)作用和增殖活性是通過(guò)刺激成纖維樣滑膜（FLS）細(xì)胞內(nèi)Ca2+，ERK和Akt活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SAA可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、小管形成和發(fā)芽活性來(lái)促進(jìn)血管新生。MULLAN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SAA與其受體SR-B1結(jié)合后可顯著增強(qiáng)血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分 子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在RA患者成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)。MULLAN等[18]在體外成功構(gòu)建血管模型，并證實(shí)SAA可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管新生，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)SAA可上調(diào)黏附分子VCAM-1和ICAM-1以及基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）的表達(dá)，而這一機(jī)制是由NF-kB介導(dǎo)的。P38MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路是MAPK家族重要成員之一，HONG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在所有RA組織標(biāo)本中均可檢測(cè)到SAA和SR-B1，進(jìn)一步體外血管形成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAA可以通過(guò)與其受體SR-B1結(jié)合激活p38-MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管新生。CONNOLLY等[5]分析研究了SAA誘導(dǎo)TLR2介導(dǎo)的NF-kB的能力，結(jié)果顯示SAA誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和血管新生的作用也有可能是通過(guò)TLR2介導(dǎo)的。CONNOLLY等[19]首次采用人關(guān)節(jié)炎外植體培養(yǎng)模型及重癥聯(lián)合免疫缺陷（severe combined immune deficiency,SCID）小鼠嵌合體模型證實(shí)SAA在體內(nèi)可以直接誘導(dǎo)單核細(xì)胞的遷移、黏附以及滑膜細(xì)胞增殖和血管新生。這表明SAA促血管新生的活性可能與其趨化因子的性質(zhì)有關(guān)。還有文獻(xiàn)報(bào)道[20]SAA可以通過(guò)αVβ3，β1整合素途徑重構(gòu)細(xì)胞骨架及ρ-GTP酶的形式促進(jìn)RA滑膜纖維母細(xì)胞的侵襲、遷移以及內(nèi)皮細(xì)胞的小管形成，證實(shí)了整和素信號(hào)途徑在RA血管新生中的作用。總之，SAA可通過(guò)多種途徑刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管新生。

最新研究發(fā)現(xiàn)[21]，SAA是巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物。O’NEILL等[22]研究發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者的局部炎癥部位及血清中均可檢測(cè)到SAA含量增加，且SAA可通過(guò)誘導(dǎo)血管生成因子如MMP-9，VEGF和Ang2的表達(dá)增多發(fā)揮促血管新生的作用。由此可見，SAA很可能促進(jìn)了巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的病理性血管新生。

綜上所述，SAA 蛋白參與機(jī)體急性炎癥、慢性炎癥及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。SAA可通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子、與其受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路等途徑刺激血管新生。筆者認(rèn)為，SAA為血管新生相關(guān)疾病分子標(biāo)志物的診斷提供了新的思路，同時(shí)SAA也很可能是抑制血管新生治療中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。