Wilson’s病影像學特征*

王儒陽，吳思嘉，佟 靜，李異玲

Wilson’s病(WD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性銅代謝紊亂性疾病，其發(fā)病率在中國高于西方國家，但系可有效治療的疾病[1]。ATP7B功能障礙導致低血漿蛋白血癥和肝細胞銅去除不足，從而造成肝損傷。過多的銅以非銅藍蛋白結合的形式釋放到血液中，后者積聚并對其他組織，特別是大腦造成損害，出現不同程度的神經精神癥狀[2]。臨床表現的有無和程度取決于診斷時的疾病階段和病理學變化。盡管基于裂隙燈檢查發(fā)現角膜Kayser- Fleischer(K-F)環(huán)的存在、實驗室檢查[3]和基因檢測等可使部分患者得到確診和及時有效的治療，遺憾的是仍然有很多患者病情發(fā)展到嚴重的終末期才被發(fā)現。隨著超聲(ultrasound, US)、計算機斷層掃描(computed tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術的發(fā)展，在癥狀出現前能精確地發(fā)現其影像學表現，為WD患者的及早診斷和療效監(jiān)測提供了比較客觀的依據。

1 WD患者肝臟的影像學表現

由于肝臟生化學檢查的普及，很容易早期發(fā)現肝功能異常，并提醒患者、家人和醫(yī)生及時尋找肝損傷的病因。青少年肝功能異常伴隨神經精神癥狀，有經驗的醫(yī)生很容易疑診為WD。進一步檢查發(fā)現血清銅減少、血清銅藍蛋白降低和尿銅排泄增加等，有條件的醫(yī)院還可以在裂隙燈下發(fā)現角膜K-F環(huán)，診斷就可確立。當患者癥狀和實驗室檢查不典型，沒有發(fā)現K-F環(huán)的時候，US、CT和MRI等影像學檢查就尤為必要。影像學檢查通常反映WD患者廣泛的病理生理變化，基本表現包括肝臟輪廓不規(guī)則、回聲增強、實質不均一和右葉萎縮，動脈期異常增生結節(jié)強化和肝周脂肪層增厚[4]。任何時候圓韌帶厚度≥7 mm，左右支門脈周圍厚度≥2 mm都被認為是WD有意義的表現[5]。低回聲結節(jié)的存在被認為是一個重要的形態(tài)改變，MRI T1加權像上多發(fā)低強度結節(jié)被高強度間隔包圍，形成一種獨特的 “蜂窩狀模式”，是銅沉積在肝臟相對早期的順磁作用。早期動脈強化結節(jié)是慢性實質性疾病和異常增生的繼發(fā)性病變，是銅蓄積和慢性炎癥的共同結果[4]。輪廓不規(guī)則是慢性實質性肝病最常見的形態(tài)學表現之一，肝臟回聲增強、門靜脈周圍間隙擴大、脾腫大，均被認為是肝硬化的早期表現。以門靜脈主干為標志，測定尾狀葉與右葉的比值(caudate to right lobe, C/RL)，≥0.65對肝硬化的診斷有84%的敏感性和100%的特異性。對乙型肝炎肝硬化診斷的敏感性較高，但WD患者的C/RL比值常<0.65，這一發(fā)現對于兒童和年輕成人患者群體的鑒別診斷可能特別重要[4]。無創(chuàng)的瞬時彈性成像有助于診斷或排除肝硬化，大多數非肝硬化的WD患者經治療，其肝臟硬度測定(LSM)保持穩(wěn)定，而1/3肝硬化患者出現臨床相關的LSM增高(>9.9 kPa)[6]。年輕患者脾腫大、脾功能亢進和脾臟動脈瘤的發(fā)生率高于其他原因導致的肝硬化和門脈高壓患者，但腹水風險顯著降低[7,8]。多排螺旋CT經常用來判定WD 患者脾臟動脈瘤、脾動脈直徑、門體側支血管的存在及其大小和脾臟體積，為臨床判斷患者預后提供影像學依據[7]。定期的影像學隨訪對于評估療效、耐受性和治療依從性至關重要，還有利于及早發(fā)現不良增生性結節(jié)和肝細胞癌[9]。

2 WD患者神經系統表現

神經性WD患者殼核、腦橋、中腦和丘腦極易受損，而延髓和枕葉似乎完全不受影響。在發(fā)病年齡小于10歲的患者中，MRI顯示只有殼核受損。神經性WD患者腦部異常與臨床癥狀、發(fā)病年齡和診斷延遲時間有關[5]。在診斷前延遲時間較長的患者，腦橋、中腦和大腦皮層更容易受損。扭轉痙攣與中腦和皮層有關，舞蹈病主要與尾狀核有關。CT和MRI都可以檢查WD患者神經系統形態(tài)學的改變，但隨著MRI技術的進步，MRI已經成為腦組織無創(chuàng)成像的主要工具。

2.1 MRI的基本表現 MRI的大體所見是腦萎縮。WD患者的所有腦區(qū)銅的積累都是均等的，神經元丟失、軸突斷裂和多灶脫髓鞘是導致腦萎縮的潛在原因[2]。腦容量可以作為銅誘發(fā)神經退行性變的標志[2]。MRI典型表現是低、高強度的T2信號對稱分布于受累部位，T2序列具有最高的敏感性(89.7%)，其次是液體衰減反轉恢復序列和T1(各為76.5%)[10]。在少數情況下也發(fā)現T1高強度或T1和T2低強度。在兩側尾狀核頭部、蒼白球、殼核、丘腦、黑質和紅核發(fā)現明顯的低強度[1]。雙側T2高信號通常出現在深部腦結構中，特別是大腦尾狀核、蒼白球、丘腦、小腦和大腦皮層[2]。反映銅離子過度沉積引起的星形膠質細胞肥大、局部腦水腫、脫髓鞘和囊性改變。銅的順磁特性增強是導致高強度T1和低強度或混合T2信號的最可能的原因[10]。MRI異常與疾病嚴重程度呈正相關，彌散限制與疾病過程的持續(xù)時間呈負相關。銅沉積的部位和順序的不同，呈現大熊貓征、熊貓幼崽、虎眼等特征性形態(tài)[3]。如果出現胼胝體異常，提示患者存在更廣泛的腦損傷、更嚴重的神經功能障礙和精神癥狀[11]。

2.2 特殊MRI技術 (1)擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)技術通過施加不同參數的梯度脈沖，以測量微米數量級的水分子擴散差異，從而計算出細胞完整性和組織微結構等信息，是目前唯一有能力在活體無創(chuàng)地檢測腦白質微結構的影像學手段。神經突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI)是dMRI技術之一，能夠區(qū)分細胞內(指被神經突起限制的空間)、細胞外(指神經突起周圍空間，含神經膠質細胞、胞體等)和腦脊液等三種微結構環(huán)境而成像的新型MRI形式，能有效地評價WD患者腦銅沉積過程中微結構和代謝的變化，該技術的預測準確率為95.9%[12]；(2)三維多回波流動補償定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)利用一般成像技術舍棄的相位信息得到局部磁場變化特性，通過復雜的場到源反演計算，獲得了一個三維梯度回波序列，重建QSM圖像，離線得到了定量構效關系圖像[3]。即使在T1和T2加權圖像上沒有發(fā)現信號改變，QSM也能夠使WD患者基底節(jié)和腦干的易感性差異增加[3]。磁場強度為1.5 T即可較敏感地發(fā)現丘腦脫髓鞘[13]，去銅治療的患者基底節(jié)鐵沉積則需要高磁感應強度(1.5 T<3.0 T<7.0 T)[14]。這種敏感性變化已經成為診斷WD患者的早期指標[3]；(3)磁共振波譜(MR-spectroscopy, MRS)是一種能夠無創(chuàng)性研究中樞神經系統化學代謝微環(huán)境，為WD患者提供活體組織生物化學代謝的MRI技術。反映腦組織代謝情況的化合物包括：評估神經元受損程度的N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、反映腦組織內膽堿(choline, Cho)總含量和腦組織能量代謝的重要化合物肌酸(creatine, Cr)的MRI波譜。Cr波峰相對穩(wěn)定，常作為比較NAA和Cho的參考標準。一項病例對照前瞻性研究了WD兒童腦內NAA、Cho和Cr的MRI波譜，發(fā)現在肝病與腦病同時存在者，額葉白質和頂枕葉皮質的NAA、NAA/Cr和NAA/Cho均顯著降低。這種生化改變可能早于形態(tài)學變化，即使在WD兒童沒有神經癥狀之前，MRS也能檢測到早期的神經系統變化[15]；(4)MR擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)掃描是目前唯一可無創(chuàng)觀察活體腦白質纖維束宏觀及微觀解剖結構的MRI技術[16]。通常以水分子擴散的各向異性分數(fractional anisotropy, FA)及軸向擴散系數(λ1)和徑向擴散系數(λ2，λ3)等指標來量化水分子各個方向擴散的差異性[17]。雙側頭部尾狀核、豆狀核、腹側丘腦、黑質、紅核、右齒狀核的FA升高[17]，內側丘腦和廣泛白質FA降低，右小腦、扣帶回和左額葉的FA顯著降低(P<0.05)[18]，這些表現已經被優(yōu)先用于WD的診斷和評估。同時可以追蹤大腦皮質下灰質各個纖維束的連接[16,17]及評價WD患者小腦-丘腦皮質網絡的損傷；(5)靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rs-fMRI) 是一種用于檢測腦皮質下核的功能活動和功能連接的方法[16]。用于研究WD患者腦功能連接強度(functional connectivity strength, FCS)的改變情況和患者靜息狀態(tài)的腦血流(cerebral blood flow, CBF)，獲取功能性MRI和動脈自旋標記成像數據。與健康對照組相比，WD患者基底節(jié)和小腦的CBF-FC相關性顯著降低，前額葉皮層和丘腦的CBF-FC相關性略有升高。WD患者的CBF下降主要發(fā)生在皮層下和認知及情緒相關的腦區(qū)，包括基底節(jié)、丘腦、島葉和下前額葉皮質，而CBF增加主要發(fā)生在顳葉皮質。這些發(fā)現表明，大腦中異常的神經血管耦合可能是WD的一個潛在的神經病理學機制[19]。另外，通過rs-fMRI上的低頻波動幅度，可以觀察到腦內神經纖維投射的不對稱性，形成WD患者運動不對稱癥狀的結構基礎[16]；(6)虛擬導航技術是利用低頻脈沖超聲波結合超聲多普勒效應，檢測顱底動脈環(huán)上的各支主要動脈血流動力及各血流生理參數的一項無創(chuàng)傷的腦血管疾病的檢查方法[20]。通過雙側顳下入路采集丘腦平面上的腦島的橫向超聲多普勒融合成像的數字化分析和相應MR圖像，然后上傳到虛擬導航儀，通過數字化圖像分析進行融合成像和可視化，評價預先定義的腦結構(島狀核、豆狀核、尾狀核、黑質和中縫核)的改變等。不僅改善了經顱超聲圖像上視覺可檢測結構的評估，還能夠借助融合的MR圖像進行分割，評估包括腦島在內的腦結構的病理學變化[20，21]；(7)WD患者心臟的改變過去被認為是良性的，即使是無癥狀的患者也會表現出心臟的結構性改變和自主神經功能障礙，心源性猝死、心律失常和心力衰竭的患者屢見不鮮[22]。部分患者出現左室射血分數降低和舒張功能障礙[22]。對61例年齡和性別匹配的病情穩(wěn)定、無心力衰竭征象的WD患者使用MRI進行心臟檢查，結果發(fā)現有12例檢測到左心室裂，舒張期內陷達到相鄰致密心肌50%以上，對照組僅為3例(P=0.013)。裂孔發(fā)生率與WD的某一基因型無關[23]。因此，WD患者可能存在嚴重的心臟表現，潛在進展為結構性心臟病的風險更高[22]；(8)新型造影劑。有研究者設計合成了一種對銅離子(Cu2+)具有很高選擇性的新型釓基銅響應性磁共振造影劑GdL1，其在緩沖液中結合1當量Cu2+時，R1弛豫率(20 MHz)會提高43%，在正常的人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)生理水平下，R1弛豫率被進一步放大到270%。Cu2+與GdL1側鏈上的兩個羧基和一個胺基配位，與HSA形成三元絡合物(GdL1- Cu2+-HSA)。GdL1可以在活鼠體內檢測到內源性的不穩(wěn)定Cu2+，為探索和研究Cu2+在WD等神經系統疾病的發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了一個新的檢測方法[24]。

3 小結

盡管WD的發(fā)病年齡比較集中在青少年，但最小可以是出生后8個月[1]，6%患者在40歲以后發(fā)病[9]。臨床表現不一，但隨年齡增長不僅損傷器官增多，損傷程度也呈遞進性加重[5]。最早的表現可能是低齡人群的肝功能異?；蛏窠浘癜Y狀，此時應該高度懷疑WD的存在。常規(guī)檢驗和角膜K-F環(huán)不能確診或不典型的情況下，應該及時進行US、CT、MRI等影像學檢查[10]。根據上述影像學的特點，絕大部分患者都能夠得到及時的診斷，再結合基因檢測，幾乎很少漏診[1]。及時有效的治療是提高WD患者生活質量的最佳策略，而高質量的影像學結果是縮短確診時間的最佳選擇。