單忠艷，滕衛(wèi)平

[中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 內(nèi)分泌研究所 國(guó)家衛(wèi)生健康委甲狀腺疾病診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(共建)，遼寧 沈陽 110001]

甲狀腺疾病包括甲狀腺功能異常、甲狀腺自身免疫異常、甲狀腺腫大和甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病。全國(guó)31 個(gè)省市自治區(qū)新近的調(diào)查數(shù)據(jù)（共78 470 例樣本）顯示，我國(guó)18 歲以上成年人的甲狀腺疾病總體患病率高達(dá)50%，甲狀腺功能異常[甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）、亞臨床甲亢、甲狀腺功能減退 （甲減）、亞臨床甲減]的患病率達(dá)15.17%，其中亞臨床甲減的患病率最高，為12.93%；甲狀腺自身抗體陽性率為14.19%；甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20.43%；甲狀腺腫大的患病率為1.17%[1]。

目前，臨床甲亢和臨床甲減的危害已經(jīng)得到公認(rèn)，并已有越來越多的研究證實(shí)亞臨床甲狀腺疾病的危害同樣不能忽視。亞臨床甲減可進(jìn)展為臨床甲減，增加心血管事件（如冠心病、充血性心力衰竭、致命卒中等）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-4]；增加總膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平，且其與動(dòng)脈粥樣硬化、認(rèn)知功能減退、骨折風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病并發(fā)癥相關(guān)[5-7]；增加女性不孕、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠高血壓、先兆子癇等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可能損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育[8-9]。血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH） 水平與乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、晚期進(jìn)展、復(fù)發(fā)及癌癥相關(guān)死亡呈正相關(guān)[10-11]。單純甲狀腺自身抗體陽性不僅可增加患者發(fā)展為甲減或甲亢的風(fēng)險(xiǎn)，還能導(dǎo)致妊娠婦女流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后甲狀腺炎，導(dǎo)致胎兒、新生兒甲亢等[8-9]。盡管甲狀腺結(jié)節(jié)以良性為主，但仍有7%～15%的結(jié)節(jié)為甲狀腺癌[12]。

甲狀腺疾病不僅高發(fā)、高危，而且臨床對(duì)其認(rèn)知還有很多誤區(qū)，對(duì)其診斷缺乏規(guī)范，治療尚存在過度或不足的情況。目前，研究者需要在流行病學(xué)方面開展前瞻性研究，以探尋誘發(fā)甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素；要建立具有中國(guó)人群特征的甲狀腺疾病診斷指標(biāo)參考范圍；同時(shí)需積極開展臨床隨機(jī)對(duì)照研究，增加臨床診治方法的循證證據(jù)。

甲狀腺疾病診治中需注意的問題及對(duì)策

一、探尋甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素，預(yù)防為主

1.甲狀腺疾病的發(fā)病情況： 對(duì)比20 年來國(guó)內(nèi)外甲狀腺疾病的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，排除檢測(cè)方法、超聲檢查技術(shù)進(jìn)展促使診斷靈敏度提高的相關(guān)因素后，甲狀腺疾病的患病率仍逐年攀升，其疾病類型也發(fā)生了明顯的變化。從1999 年到2017 年，筆者完成了5 次大規(guī)模的甲狀腺疾病相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，甲狀腺功能異常的總患病率由8.90%上升到15.17%，這主要源于亞臨床甲減患病率的增加。甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率由近10%上升到20%[1,13-14]；甲狀腺癌發(fā)病率的平均年度變化百分比（annual percent change，APC）也由2000 年至2003 年的+4.9%上升到2003 年至2011 年間的+20.1%[15]。2005 年至2015 年間，我國(guó)的甲狀腺癌發(fā)病率快速增長(zhǎng)（平均APC 為+12.4%），與此相比，甲狀腺癌的死亡率僅有輕微增加（平均APC 為+2.9%）[16]；甲狀腺癌已經(jīng)躍居女性所有癌癥發(fā)病率排序的第4 位，城市女性癌癥排序的第3 位[17]；甲狀腺腫的患病率由13.97%持續(xù)下降到1.17%，這也反映出我國(guó)實(shí)施食鹽加碘政策以來碘缺乏病控制的有效性[1]。

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料探尋甲狀腺疾病高發(fā)的危險(xiǎn)因素，可以看到環(huán)境因素對(duì)甲狀腺疾病的影響至關(guān)重要。無論是亞臨床甲減還是甲狀腺結(jié)節(jié)，患病率都表現(xiàn)出女性顯著高于男性及隨著年齡的增長(zhǎng)而增加的特點(diǎn)[1]。

2.碘營(yíng)養(yǎng)、肥胖與甲狀腺疾病的發(fā)生：與亞臨床甲減及甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病密切相關(guān)的2 個(gè)外界因素值得關(guān)注，一是碘營(yíng)養(yǎng)，二是肥胖。碘攝入量對(duì)甲狀腺的影響具有雙向性，碘缺乏和碘過量都可導(dǎo)致甲狀腺疾病的患病率增加。碘對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)和亞臨床甲減顯示出相反的影響。我國(guó)自1996 年實(shí)施全民食鹽加碘政策以來，多次調(diào)整了食鹽加碘的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，雖然歷經(jīng)初期碘過量、中期碘超足量的階段，目前我國(guó)已是碘攝入量適宜的國(guó)家。

目前研究已證實(shí)，隨著碘攝入量的增加，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率逐漸下降。當(dāng)?shù)馊狈r(shí)（尿碘水平＜100 μg/L），甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為25.63%，而碘過量（尿碘水平＞300 μg/L）時(shí)，則甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率下降到16.21%。平時(shí)吃碘鹽者，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20.08%，不吃碘鹽者的患病率則上升到27.61%[1]。1999 年是我國(guó)實(shí)施食鹽加碘政策的最初幾年，我國(guó)居民碘營(yíng)養(yǎng)處于碘過量的狀態(tài)[18]，當(dāng)時(shí)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為9.86%，與1999 年相比，目前甲狀腺結(jié)節(jié)總患病率的升高除了檢查手段的診斷靈敏度提高外，我國(guó)居民碘營(yíng)養(yǎng)逐漸回落到碘適量狀態(tài)可能也是原因之一。

碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)亞臨床甲減的影響與其對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響恰好相反。隨著碘攝入量的增加，亞臨床甲減的患病率增加，碘缺乏時(shí)患病率為11.62%，而碘過量時(shí)，患病率升高到15.99%[1]。研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺炎導(dǎo)致的亞臨床甲減并未增加，碘攝入量增加使血清TSH 水平升高，這是導(dǎo)致亞臨床甲減患病率增加的主要原因[1]。這一現(xiàn)象已經(jīng)得到了其他高碘攝入國(guó)家研究的證實(shí)[19]。

肥胖、糖尿病等代謝性疾病已經(jīng)成為全球性的嚴(yán)重公共健康問題。根據(jù)2017 年世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球有超過1 億兒童和6 億成年人肥胖，肥胖的總體患病率分別為5.0%和12.0%[20]。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015 年）》，我國(guó)18 歲以上成年人的肥胖患病率為11.9%，超重患病率為30.1%[21]。肥胖不僅可提高人群心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)和代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)增加甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。超重或肥胖者的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率（21.99%）顯著高于體重正常者（19.43%）[1]。肥胖也與亞臨床甲減密切相關(guān)，血清TSH 水平升高不僅可以導(dǎo)致肥胖，肥胖也能導(dǎo)致血清TSH水平升高，而減重后TSH 水平則可下降[22]。

綜上，碘營(yíng)養(yǎng)和體重都是可控的甲狀腺疾病影響因素，維持合適的碘營(yíng)養(yǎng)范圍（尿碘水平在100～299 μg/L）和正常體重可以降低甲狀腺結(jié)節(jié)和亞臨床甲減的患病率。

二、建立適合不同人群的甲狀腺指標(biāo)參考范圍

甲狀腺疾病特別是亞臨床甲狀腺疾病的臨床癥狀不明顯，診斷完全依賴實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，故建立適宜的甲狀腺疾病診斷指標(biāo)參考范圍對(duì)于合理診斷甲狀腺疾病是最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。甲狀腺疾病以原發(fā)于甲狀腺本身的疾病為主，血清TSH 是診斷的第一線指標(biāo)。目前確定血清TSH 參考范圍時(shí)普遍采用的是美國(guó)臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)考慮到了患者是否有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史、甲狀腺自身抗體是否陽性、有無甲狀腺腫或甲狀腺結(jié)節(jié)、是否服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）等影響因素[23]。但在臨床應(yīng)用中，筆者發(fā)現(xiàn)根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)制定的普通人群的血清TSH 參考范圍并不適用于所有人群，例如妊娠婦女、兒童、老年人以及生活在不同碘營(yíng)養(yǎng)地區(qū)的人群等特殊群體，其血清TSH 參考范圍都會(huì)有明顯變化，因而要建立特殊人群特異性的血清TSH 參考范圍，才能做到因人而異、精準(zhǔn)診斷[24]。

1.妊娠期血清TSH： 妊娠期血清TSH 變化很大。與普通人群相比，妊娠早期TSH 中位水平下降約50%，這主要是受人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）的影響。自妊娠5～6 周開始到妊娠中期，胎盤分泌hCG，在妊娠8～10 周到達(dá)高峰。因?yàn)閔CG 具有與TSH 相似的結(jié)構(gòu)，能夠與甲狀腺濾泡細(xì)胞表面的TSH 受體結(jié)合，刺激甲狀腺激素分泌，進(jìn)而抑制了TSH 的分泌。過了妊娠早期，隨著hCG 水平的降低以及血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平的下降，血清TSH 逐漸升高，在妊娠晚期，可接近甚至高于普通人群的血清TSH 水平[9]。所以，目前各大指南都推薦妊娠期診斷甲狀腺疾病應(yīng)該采用妊娠期特異的TSH 參考范圍[8-9]。一項(xiàng)薈萃分析納入了11 項(xiàng)采用不同試劑盒確定的中國(guó)婦女妊娠期TSH 參考范圍的研究，結(jié)果顯示，不同研究中妊娠期血清TSH 的變化規(guī)律是一致的，即呈現(xiàn)出妊娠早期降低，中期和晚期逐漸升高的趨勢(shì)。在妊娠早期，孕婦血清TSH 的上限值較試劑盒提供的普通人群參考范圍上限值下降了約22%，下限值下降了約85%[25]。如果采用試劑盒提供的普通人群參考范圍，妊娠早期亞臨床甲減的患病率為6.7%，如果用國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)即TSH 2.5 mU/L 為診斷臨界值，則患病率高達(dá)27.8%，但如果采用妊娠期特異的TSH 參考范圍，患病率僅為4.0%[26]。國(guó)外的研究也得到了相似的結(jié)果[27]。妊娠期亞臨床甲減的誤診，不僅會(huì)導(dǎo)致過度治療，也給妊娠婦女帶來了心理上的焦慮和負(fù)擔(dān)。除了血清TSH，F(xiàn)T4、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3） 也要建立妊娠期相關(guān)的參考范圍，才能避免過度診斷。

2.老年人群體： 老年人是另一個(gè)值得關(guān)注的群體。隨著年齡的增加，血清TSH 水平升高，從30～39 歲開始，每增加10 歲，血清TSH 的上限值會(huì)增加0.3 mU/L[1]。這種增齡所帶來的TSH 升高，如果是人體衰老表現(xiàn)出來的自然規(guī)律，則不應(yīng)將老年人的TSH 升高診斷為甲減，而應(yīng)采用年齡特異性的TSH 參考范圍來診斷老年人甲狀腺疾病。與年齡＜65 歲的成年人相比，年齡≥65 歲人群的TSH參考范圍上限值明顯升高，而下限值不受影響。所以，根據(jù)普通人群TSH 參考范圍來診斷該人群的亞臨床甲減，則患病率會(huì)明顯升高[28]。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，TSH＜10 mU/L 的老年亞臨床甲減患者，經(jīng)左旋-T4（L-T4）干預(yù)治療并不能改善患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知能力[29-30]。對(duì)80 歲以上的老年人來說，TSH 水平輕度升高有益于長(zhǎng)壽[31-32]。新近的指南提示,年齡＜65～70 歲的老年人，如果TSH＜10 mU/L，并不推薦采用L-T4干預(yù)治療[33-34]。

三、開展前瞻性臨床研究，循證施治

相比于不斷推陳出新的國(guó)際甲狀腺領(lǐng)域研究，具有中國(guó)特色的臨床研究，特別是高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究可謂寥寥無幾。我國(guó)學(xué)者于2004 年抓住妊娠期甲狀腺疾病在國(guó)際成為研究熱點(diǎn)的時(shí)機(jī)，率先在妊娠期甲狀腺疾病診斷和治療方面開展了臨床研究，結(jié)果被國(guó)外多個(gè)指南引用[9,35]，為修訂妊娠期甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)、明確妊娠期亞臨床甲減和甲狀腺自身免疫異常的危害、劃分合理的妊娠期亞臨床甲減的干預(yù)對(duì)象提供了我國(guó)自己的證據(jù)。我國(guó)學(xué)者對(duì)合并甲狀腺自身免疫異常的不孕不育患者應(yīng)用L-T4治療，提供了其對(duì)受孕率和活產(chǎn)率影響的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果[36]。在自身免疫性甲狀腺疾病的治療方面，我國(guó)學(xué)者提出了適合中國(guó)患者的治療活動(dòng)性格雷夫斯（Graves）眼病的糖皮質(zhì)激素沖擊方案[37]，證明了硒制劑降低我國(guó)患者甲狀腺過氧化物酶抗體的療效受SNP25191G/A 基因型影響[38]。

挑戰(zhàn)及展望

盡管甲狀腺疾病是內(nèi)分泌領(lǐng)域的常見疾病，但是其臨床研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于內(nèi)分泌領(lǐng)域的糖尿病、肥胖等慢性代謝性疾病，這與很多原因有關(guān)，其包括國(guó)家和地方科研的投入不足，從事甲狀腺疾病科學(xué)研究的力量不夠，支持甲狀腺疾病科學(xué)普及的社會(huì)力量欠缺，民眾獲得甲狀腺疾病的健康教育有限等。所以，在甲狀腺領(lǐng)域能夠被國(guó)內(nèi)外指南引用的中國(guó)證據(jù)不多。在現(xiàn)有條件下，在甲狀腺疾病某一個(gè)領(lǐng)域利用好中國(guó)特色而有所作為可能是可行之處。

在甲狀腺疾病的預(yù)防上，需要完成前瞻性的隨訪研究，以明確碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)TSH 和甲狀腺結(jié)節(jié)影響的因果關(guān)系；需要加強(qiáng)宣傳，改變不良生活方式（例如減重、平衡心態(tài)、減少應(yīng)激等），以預(yù)防甲狀腺疾病。

在甲狀腺疾病的診治方面，要建立適用于不同人群的甲狀腺指標(biāo)參考范圍，同時(shí)要探討特殊人群（如老年人） 按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出來的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否能夠獲得健康受益。在開展隨機(jī)研究方面，很多甲狀腺疾病領(lǐng)域缺乏中國(guó)人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，例如Graves 病患者接受抗甲狀腺藥物治療如何起始、何時(shí)停藥；老年亞臨床甲狀腺疾病的患者治療切點(diǎn)對(duì)心血管疾病發(fā)生、生活質(zhì)量和壽命的影響如何；甲狀腺微小癌患者采取積極觀察方式對(duì)其疾病轉(zhuǎn)移、預(yù)后、生活質(zhì)量等的長(zhǎng)期影響如何等。

應(yīng)用和吸收國(guó)外已有的研究成果，改變臨床診治理念固然重要，但國(guó)內(nèi)研究領(lǐng)域的開拓和創(chuàng)新更值得我國(guó)甲狀腺學(xué)界思考，將兩者有機(jī)結(jié)合，不僅能夠更好地指導(dǎo)我國(guó)甲狀腺疾病的管理，也能為國(guó)際甲狀腺學(xué)界提供中國(guó)證據(jù)，爭(zhēng)得話語權(quán)。