郭 浩 李溫斌
2019年12月以來,湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者,隨著疫情的蔓延,我國其他地區(qū)及境外也相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例。截至2020年2月26日,全國累計(jì)確診78 205例,在國家的聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制下,大量患者經(jīng)過積極救治,治愈出院30 129例,然而仍然有2 718例不治身亡,死亡率高達(dá)3.48%[1]。重癥患者死亡率高達(dá)61.5%[2]。
作者為支援武漢一線臨床醫(yī)生,從臨床治療過程中上發(fā)現(xiàn)引起患者死亡的主要因素是低氧血癥。首例COVID-19逝者遺體解剖報(bào)告指出[3]:雖然此前由COVID-19死者尸體穿刺取樣獲得的組織局部病理學(xué)改變提示,COVID-19病理特征與SARS和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒引起的病理特征非常類似。但從此例系統(tǒng)解剖大體觀察,其肺部纖維化及實(shí)變沒有SARS導(dǎo)致的病變嚴(yán)重,而滲出性反應(yīng)較 SARS 明顯。根據(jù)臨床特征結(jié)合肺部病理改變分析:低氧血癥血癥的發(fā)生與病毒感染導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫有關(guān)。本文主要針對 COVID-19 誘發(fā)肺水腫病理生理機(jī)制進(jìn)行研究探討,同時(shí)基于病理生理改變對治療提出個(gè)人意見。
COVID-19屬于β屬冠狀病毒, 有包膜, 顆粒呈圓形或橢圓形,常為多形性,直徑60~140nm。研究表明COVID-19是不分節(jié)段的單股正鏈RNA病毒,核酸序列與蝙蝠冠狀病毒的同源性達(dá)到90%以上。冠狀病毒被覆包膜,包膜表面由S蛋白構(gòu)成的棒狀結(jié)構(gòu),作為病毒主要的抗原蛋白之一,是病毒分型主要基因,S蛋白與人ACE2相互作用從而感染人的呼吸道上皮細(xì)胞;N蛋白包裹病毒基因組,主要做診斷抗原。
根據(jù)目前流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn):該病毒主要通過飛沫傳播傳,其傳染性強(qiáng),且已經(jīng)確認(rèn)該病毒具有人傳人的特點(diǎn)。人群具有普遍易感,潛伏期一般為3~7d,最長14d;甚至無癥狀感染者也可能成為傳染源。其中老年人以及有基礎(chǔ)疾病者感染后病情較重,嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。
急性肺水腫是肺間質(zhì)內(nèi)過量液體積聚和/或溢入肺泡腔內(nèi)造成的。無論哪一種肺水腫,總是先形成間質(zhì)性肺水腫,加重后發(fā)展為肺泡水腫。肺水腫按照病因可分為心源性或非心源性原肺水腫。前者屬于流體靜壓性肺水腫,是肺毛細(xì)血管流體靜壓增高和血漿膠體滲透壓下降引起所引起的,故又稱血液動力性肺水腫。主要見于急性左心衰竭。而非心源性肺水腫病因繁多,如病毒細(xì)菌感染、過敏、中毒、高原反應(yīng)等。它是各種原因引起的肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高,以及淋巴管功能不全引起的。這兩類肺水腫雖說發(fā)病機(jī)制不完全相同,但總體機(jī)制是全身血流動力狀態(tài)和毛細(xì)血管通透性失衡。概括起來包括以下四種病生機(jī)制。
①肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高:主要是肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高,其機(jī)制可能是物理、化學(xué)或生物學(xué)因子直接或間接改變了肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮的結(jié)構(gòu),造成肺毛細(xì)血管通透性增高后,造成本不能通過的大分子蛋白滲出到組織間隙,從而升高了肺毛細(xì)血管內(nèi)外膠體滲透壓,加速組織間隙液體聚積,當(dāng)增加速度超過淋巴回流時(shí),就出現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫,病情加重后發(fā)生肺泡上皮結(jié)構(gòu)變化,蛋白質(zhì)和液體滲入肺泡而出現(xiàn)肺泡水腫。肺毛細(xì)血管壁通透性增高與某些化學(xué)介質(zhì),如組胺、緩激肽,前列腺素、白細(xì)陰離子蛋白和蛋白水解酶等的作用有關(guān)。血小板、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放的溶酶,能提高其通透性。白細(xì)胞釋出自由基也是造成內(nèi)損傷的重要因素。白細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放的組胺樣物質(zhì),能使內(nèi)皮細(xì)胞收縮蛋白發(fā)生收縮,導(dǎo)致相鄰細(xì)胞間出現(xiàn)較大的裂隙。
②肺毛細(xì)血管流體靜壓增高: 正常生理情況下,肺毛細(xì)血管靜水壓約為10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),而組織間隙靜水壓約為 -2 mmHg,推動微血管濾過壓力差約為12 mmHg,使肺毛細(xì)血管持續(xù)性凈濾過。對于體質(zhì)量70 kg的健康人,肺毛細(xì)血管凈濾過量約0.3 mL/min[4],而肺組織間液的淋巴回流速率約20 mL/h,使血管外肺水的生成與淋巴回流呈動態(tài)平衡。當(dāng)發(fā)生急性左心衰竭時(shí),肺毛細(xì)血管靜水壓短時(shí)間內(nèi)明顯升高,導(dǎo)致微血管濾過壓力差顯著升高,單位時(shí)間內(nèi)肺毛細(xì)血管凈濾增加,引起間質(zhì)性水腫。由于肺間質(zhì)最多僅能容納100 mL液體,因此,如果肺間質(zhì)水腫持續(xù)加重,可使液體通過肺泡上皮細(xì)胞間隙進(jìn)入肺泡,從而導(dǎo)致肺泡內(nèi)水腫。
③血漿膠體滲透壓下降:血漿膠體滲透壓主要由血漿蛋白構(gòu)成,其中白蛋白含量多,是構(gòu)成血漿膠體滲透壓的主要成分。血漿膠體滲透壓對于調(diào)節(jié)血管內(nèi)外水分的交換,維持血容量具有重要的作用。研究發(fā)下:即便是無左心衰竭的患者,在血漿蛋白減少的條件下,中度體液負(fù)荷(大量輸液)就足以引起肺水腫;臨床給休克病人輸入大量晶體溶液則更容易引起肺水腫,考慮與血漿蛋白被稀釋很有關(guān)系。
④淋巴管功能不全,可致肺液體交換失衡:肺毛細(xì)血管凈濾增加時(shí),肺淋巴管會出現(xiàn)代償性擴(kuò)張。如慢性間質(zhì)性肺水腫患者的淋巴回流速率可達(dá)正常值的5~10倍,但這種代償性改變多見于慢性疾病。慢性二尖瓣狹窄患者的肺毛細(xì)血管靜水壓可高達(dá) 40mmHg,也未見發(fā)生致命性肺水腫;但當(dāng)肺淋巴管功能不全時(shí),這種代償就受限制,引起肺水腫發(fā)生。
COVID-19是病毒性肺炎中的一種,其病理生理改變,符合病毒性肺炎的變化。具體機(jī)制主要是由于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高所造成的,也就是所謂的通透性肺水腫。通透性增高后,微血管內(nèi)的蛋白和液體滲入間質(zhì),當(dāng)積聚超過淋巴回流時(shí),就出現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫。繼而肺泡上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,蛋白質(zhì)和液體滲入肺泡而出現(xiàn)肺泡水腫。
在正常生理狀態(tài)下,肺部水鹽轉(zhuǎn)運(yùn)平衡主要依靠Na+、 CL-的主動轉(zhuǎn)運(yùn),CL-轉(zhuǎn)運(yùn)依賴并抑制 Na+定向轉(zhuǎn)運(yùn)。肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動力主要來源于離子轉(zhuǎn)運(yùn)所形成的濃度差,而水通道蛋白在肺泡液體中轉(zhuǎn)運(yùn)作用很小[5]。病毒能激活體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),使正常肺部離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,并降低水通道蛋白的表達(dá),從而發(fā)展成為肺水腫,影響肺換氣功能;此外,還可以破壞呼吸道對外界病原體的防御功能,導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)菌、真菌感染,使低氧血癥更為嚴(yán)重,甚至導(dǎo)致患者死亡。
分布于人體肺部、腎臟等器官的上皮鈉通道(epithelial sodium channel,ENaC)對肺部液體的清除具有重要作用。病毒感染通過激活體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與免疫系統(tǒng),以及病毒表面活性物質(zhì),抑制 ENaC 離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能,導(dǎo)致肺部液體的平衡狀態(tài)打破[6]。此外,病毒影響CL-、K+的轉(zhuǎn)運(yùn),同樣也破壞正常的肺部液體清除機(jī)制,造成肺水腫。
急性肺水腫在顯微鏡下分為三個(gè)期:間質(zhì)期、肺泡壁期和肺泡期。根據(jù)分期不同,其對機(jī)體的損害程度不同,其中間質(zhì)期最輕,肺泡期最重。肺水增加和肺泡表面活性物質(zhì)的減少,可降低肺順應(yīng)性,增加呼吸做功。肺間質(zhì)和肺泡壁液體潴留,可增加彌散距離,影響CO2、O2的彌散,早期以低氧血癥更為明顯,后期并發(fā)高碳酸血癥。
總之,COVID-19肺水腫的病理生理機(jī)制如下:①肺毛細(xì)血管通透性增高:病毒直接破壞和大量炎性介質(zhì)間接損傷肺通透膜細(xì)胞,肺毛細(xì)血管通透性增高,引起肺間質(zhì)水腫,臨床上表現(xiàn)為低氧血癥;如果血?dú)馄琳侠^續(xù)受損,則并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征。②肺毛細(xì)血管內(nèi)壓增高:見于病毒誘發(fā)的心肌炎、炎性介質(zhì)導(dǎo)致的心功能降低,最終造成心肌收縮力下降,引起左心衰竭,引起肺毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高,致血管內(nèi)液外滲產(chǎn)生肺水腫。如果再輸液過量會加重肺水腫。③血漿膠體滲透壓降低亦可導(dǎo)致肺水腫加重。
急性肺水腫影響肺順應(yīng)性、彌散功能、V/Q比值以及呼吸類型。肺順應(yīng)性下降,導(dǎo)致肺容積減小,出現(xiàn)了肺“僵直”,以致出現(xiàn)呼吸頻率增快與呼吸困難癥狀;小氣道的閉合容量常超過功能余氣量,導(dǎo)致肺泡塌陷;因肺順應(yīng)性下降和氣道阻力增加,吸氣做功增加可達(dá)正常人的2~3倍,從而增加能量消耗與肌肉疲勞,當(dāng)發(fā)生呼吸肌疲勞,不能代償性增加通氣以保證肺泡通氣量時(shí),即出現(xiàn)CO2潴留和呼吸性酸中毒。由于肺間質(zhì)滲出增加,導(dǎo)致呼吸膜的增厚,影響肺彌散功能、V/Q比值,臨床上常表現(xiàn)為低氧血癥,隨著病情進(jìn)展可能會并發(fā)高碳酸血癥。
此外,急性肺水腫對血流動力學(xué)也是有影響的。當(dāng)肺間質(zhì)靜水壓力升高時(shí),可壓迫附近微血管,增加肺循環(huán)阻力,使肺動脈壓力升高。低氧和酸中毒可以直接收縮肺血管,使肺動脈壓升高,進(jìn)一步惡化血流動力學(xué),加重右心負(fù)荷,嚴(yán)重者可引起右心功能不全。如不及時(shí)糾正,可因心力衰竭、心律失常而死亡。
結(jié)合以上,不難理解為什么在臨床上,新冠肺炎患者常伴有呼吸困難和/或低氧血癥,嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[7]。
COVID-19感染在臨床上絕大部分表現(xiàn)為單純性感染,但也可導(dǎo)致重癥感染甚至危及生命。按照國家衛(wèi)建委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》建議[8]進(jìn)行治療。同時(shí),根據(jù)我們提出的“強(qiáng)心補(bǔ)肺、心肺同治”理念,提出下列具體治療建議:
①控制容量狀態(tài)、適當(dāng)脫水利尿:
在無腎功不全情況下可小劑量緩慢靜滴甘露醇。其原理:甘露醇注射液是高滲制劑,臨床上常通過高滲性脫水產(chǎn)生直接的藥理作用,消除腦水腫,能使腦水分含量減少,降低顱內(nèi)壓。近幾年臨床研究表明[9],甘露醇除了脫水、降顱壓、利尿等作用外,還能清除自由基、增加冠脈流量、增加腎小管流量、減輕肺水腫,改善氧和效果,提高氧分壓,有利于患者全身臟器功能恢復(fù),保護(hù)和加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)抵抗病毒的能力。小劑量甘露醇處于兩方面考慮:首先基于以往研究,小劑量甘露醇與常規(guī)劑量甘露醇治療效果一致,且副作用??;其次,小劑量甘露醇能減少液體攝入,避免加重心臟負(fù)擔(dān)。我們曾對心臟術(shù)后合并肺部感染造成低氧血癥的患者使用,能夠明顯減輕和消除肺水腫,改善低氧血癥。資料正在總結(jié)中。
②盡早使用IABP使用:
IABP是通過股動脈將一根帶氣囊的導(dǎo)管置入到降主動脈內(nèi)左鎖骨下動脈開口遠(yuǎn)端,在心臟舒張期氣囊充氣,在心臟收縮期前氣囊排氣,起到輔助心臟的作用。它是心臟科一種常見常用的設(shè)備,使用費(fèi)用低,安全有效!它能夠增加心輸出量20%~30%,同時(shí)降低心臟后負(fù)荷和肺靜脈壓,繼而降低肺毛細(xì)血管壓,緩解肺水腫,尤其是伴有心功能不全、心源性休克者患者療效更好!。
對于COVID-19感染患者,在常規(guī)糾正低氧血癥無效時(shí)不主張大量使用升壓藥,后者會增加心肌耗氧量,收縮周圍血管,影響全身臟器血供,降低機(jī)體免疫力。應(yīng)盡早應(yīng)用IABP治療,即使是血壓正?;蚱叩那闆r下也應(yīng)使用。將患者收縮壓維持在130~160 mmHg,同時(shí)應(yīng)用擴(kuò)血管藥物,增加周圍組織血供,即使在血氧含量偏低時(shí)依靠高血流灌注代償性保證全身臟器氧供,增加機(jī)體免疫力。
③推薦使用VV-ECMO+IABP:
國家衛(wèi)建委制定的診療方案中也明確提到使用ECMO給予重癥患者生命支持治療,但在治療模式未做進(jìn)一步推薦。查閱最新指南發(fā)現(xiàn):眾多學(xué)者建議首選VV-ECMO、當(dāng)出現(xiàn)心功能不全或者血流動力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)再改為VA或VAV模式。而作者推薦首選VV-ECMO+IABP。VV-ECMO主要是給予肺臟支持,當(dāng)患者氧合改善后呼吸機(jī)參數(shù)的確會有較大的下降,避免持續(xù)高PEEP、高吸氧濃度對肺臟的繼發(fā)性損傷。然而COVID-19感染肺炎,不同于普通肺炎,其病情進(jìn)展快,尤其是對于重癥患者,病情進(jìn)展非??欤煽焖龠M(jìn)展為ARDS,并引起多器官功能衰竭。而使用VV模式只能解決肺臟問題,對循環(huán)、心肺、腸道沒有直接輔助作用。此外,近期發(fā)表于《Lancet》上針對 41 例確診新冠病毒感染患者的分析發(fā)現(xiàn)也提示有 12% 的患者出現(xiàn)了急性心肌損傷[10]。對于危重患者常伴有明顯的心肌損傷,心肌酶譜檢查肌鈣蛋白明顯升高,不能排除新冠肺炎患者中部分患者同時(shí)并發(fā)心肌炎,這類患者容易合并心源性休克、嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心臟驟停。所以,對于應(yīng)用VV-ECMO患者,當(dāng)氧合下降、循環(huán)不穩(wěn)定、臟器功能不全時(shí),推薦改用VV-ECMO+IABP或VAV-ECMO。不主張單純使用VA-ECMO,因經(jīng)外周動脈植入的VA-ECMO者,因經(jīng)ECMO氧合的血液難以到達(dá)冠狀動脈和腦部,心腦的氧供主要還是從心臟射出的低氧含量血液供應(yīng),所以VA-ECMO有可能難以解決心臟和腦子的血供,從而明顯降低VA-ECMO的治療效果,另外,長時(shí)間應(yīng)用ECMO可引起血小板破壞,影響凝血系統(tǒng),激活炎性反應(yīng),造成嚴(yán)重的并發(fā)癥,可造成患者死亡。所以,應(yīng)慎用ECMO治療COVID-19感染肺炎患者。
綜上所述,結(jié)合最新尸檢報(bào)告[3],分析COVID-19造成死亡的關(guān)鍵是肺間質(zhì)水腫造成的低氧血癥!作者建議“強(qiáng)心補(bǔ)肺、心肺同治”的觀點(diǎn)!注重改善微循環(huán),強(qiáng)化改善心臟及血流循環(huán)狀態(tài),以及脫水利尿治療,糾正低氧血癥,提高機(jī)體免疫力。當(dāng)然,該理念提出需要進(jìn)一步從臨床給予驗(yàn)證!