阿片類癌痛治療藥物制劑的進展研究

張寶藝，王 倩，王 娜

（國藥集團工業(yè)有限公司，北京 100010）

疼痛在癌癥患者中十分常見，大部分癌癥患者均遭受著不同程度的疼痛折磨，引發(fā)一系列生理與病理反應(yīng)，并帶來失眠、抑郁、焦慮等心理問題，是造成癌癥患者生活質(zhì)量下降的重要原因。阿片類藥物是目前臨床上治療癌痛的常見藥物，符合WHO癌癥三階梯直通治療原則，在臨床上具有廣泛地應(yīng)用前景。

1 常見的阿片類癌痛治療藥物制劑

1.1 固體制劑

從癌痛的發(fā)展過程來看，大部分癌癥的早期癥狀不明顯，所以癌痛更多的出現(xiàn)在中晚期階段，此階段因為病癥影響，患者會出現(xiàn)吞咽困難的現(xiàn)象，或者口服藥物出現(xiàn)惡心嘔吐等癥狀，針對此類患者可考慮將片劑采用栓劑形式直腸給藥。直腸給藥具有見效快的優(yōu)勢，且醫(yī)師可根據(jù)患者的疼痛程度靈活給藥，包括硫酸嗎啡、嗎啡以及美沙酮等均可使用，實現(xiàn)了針對性給藥，提高了癌痛治療效果[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，硫酸嗎啡緩釋片無論是直腸給藥或者口服用藥，其止痛效果以及不良反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著，且患者用藥后的生活質(zhì)量均得到顯著提升[2]。

針對女性患者而言，陰道給藥也是一種科學(xué)有效的方法，例如選擇硫酸嗎啡控釋片陰道給藥，在用藥量與用藥間隔不改變的情況下，具有與口服用藥相同的鎮(zhèn)痛效果。

1.2 透皮貼劑

芬太尼透皮貼劑內(nèi)的藥物通過皮膚進入血液循環(huán)后，與血漿蛋白的結(jié)合率超過80%，其穩(wěn)態(tài)分布溶劑較大，并且能在較短的時間內(nèi)完成組織的攝取與存儲，因此可以在短時間內(nèi)發(fā)揮止痛的效果。該藥物的釋放速度受患者皮膚滲透性能的影響，透皮給藥過程中會持續(xù)完成藥物的釋放與擴散，動物學(xué)研究顯示，芬太尼透皮貼劑的平均穩(wěn)態(tài)濃度為1.6 ng/mL[3]；該藥物透過特殊微孔滲透入皮膚后，會經(jīng)過毛細血管由患者身體吸收，吸收率超過92%，且給藥后的12～24 h內(nèi)都能維持理想的血藥濃度，在24～72 h內(nèi)達到峰值，取下藥物后，血藥濃度逐漸下降，其平均半衰期約為17～20 h。

有學(xué)者針對該藥物的臨床應(yīng)用價值進行了研究，通過選擇63例中重度癌癥患者為研究對象，在對患者實施芬太尼透皮貼劑治療后，發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛有效率達到68.8%，不良反應(yīng)發(fā)生率為38.1%，且患者用藥后的生活質(zhì)量顯著改善[4]。同時隨著芬太尼劑量的用藥量不斷增加，患者使用透皮貼劑的不良反應(yīng)發(fā)生率也會進一步提高，其中以便秘最為常見，大部分出現(xiàn)在用藥后的第一周，隨著用藥時間延長，患者對藥物的耐受性也有明顯增加。目前，芬太尼透皮貼劑的不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于嗎啡，造成這一現(xiàn)象的原因可能為：芬太尼更容易透過血腦屏障并在更短時間內(nèi)分布在疼痛中樞上，因此分布在胃腸道的劑量更少。一般在患者出現(xiàn)便秘現(xiàn)象后，采用針對性潤腸通便治療可加快患者臨床癥狀改善。

1.3 液體制劑

針對劇烈疼痛或者不耐受口服用藥的患者，可選擇肌肉、皮下以及靜脈給藥的方法，通過持續(xù)性、間歇性或者患者自動裝置，對于發(fā)病后劇烈疼痛的患者采用單次或者持續(xù)給藥的方法。

1.3.1 皮下給藥

皮下給藥具有安全、有效的優(yōu)勢，能滿足舒芬太尼、芬太尼以及嗎啡等藥物的需求，但是不適用于皮膚過敏或者皮膚水腫患者。一般針對晚期癌痛患者，普通的嗎啡針劑僅能維持2～3 h的鎮(zhèn)痛，所以在臨床上更多采用了皮下泵注方法，維持理想血藥濃度，最終達到止痛目的。

1.3.2 靜脈給藥

部分癌癥患者會出現(xiàn)多種皮下給藥禁忌證，包括凝血功能下降、末梢循環(huán)功能差、水腫等，此類患者需要大量藥物輸注，因此可考慮采用靜脈給藥方法。一般在口服嗎啡轉(zhuǎn)為靜脈給藥時，其等效劑量比相同，介于1/3～1/2，針對晚期頑固性癌痛患者，采用化療泵大劑量靜脈持續(xù)泵入嗎啡，能夠維持血藥濃度，有效避免出現(xiàn)波谷與波峰變化，進而取得有效的止痛效果。一般在采用最大劑量為1000 mg/d的嗎啡靜脈持續(xù)泵入之后，其有效率超過98%，且副作用不顯著，提示麻醉藥品的敏感度對人體差異的敏感度大，沒有標(biāo)準(zhǔn)的用藥量；在使用期間，可根據(jù)患者的具體情況調(diào)整嗎啡使用量，有助于提高藥物干預(yù)效果，并減少了患者靜脈穿刺數(shù)量。所以靜脈給藥已經(jīng)成為臨床上一種科學(xué)有效的給藥方法，獲得持續(xù)的止痛效果。但是需要注意的是，靜脈給藥的副作用大，在使用期間面臨較高的維持費用，患者出現(xiàn)感染的風(fēng)險更高。若患者有能力使用自控鎮(zhèn)痛泵，在癌癥手術(shù)治療結(jié)束后可隨時安裝使用，但是大部分的自控鎮(zhèn)痛泵普遍為短期的一次性設(shè)備，難以滿足癌癥患者長期使用的要求，且價格、安全等因素也會影響該鎮(zhèn)痛方法的廣泛推廣。

2 阿片類新劑型在癌痛患者中的運用

2.1 噴霧劑

從藥理作用來看，芬太尼鼻噴霧劑可以經(jīng)過鼻黏膜吸收，并在15 min內(nèi)達到峰值，因此該藥物的動力學(xué)特征與爆發(fā)痛類似，所以可以發(fā)揮止痛效果。根據(jù)現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗可知，芬太尼鼻噴霧劑保證了患者耐受性，且使用方便，常見不良反應(yīng)為口腔不適以及口腔干燥等，部分患者也會出現(xiàn)便秘、嘔吐等癥狀。有學(xué)者在報道中對芬太尼鼻噴霧劑的臨床應(yīng)用價值進行了深入分析，通過研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受該藥物治療用，其軀體疼痛情況可在10 min內(nèi)緩解，效果顯著[6]。

芬太尼噴霧劑具有使用方便、耐受性良好的優(yōu)勢，常見不良反應(yīng)主要擺闊口腔不適、口干舌燥等，并兼具其他阿片類藥物的不良反應(yīng)，包括便秘、惡心、嘔吐等。當(dāng)患者存在以下癥狀時嚴禁使用阿片類藥物，包括：嚴重呼吸道窘迫癥、無阿片類藥物治療史、嚴重慢阻肺疾病、復(fù)發(fā)性鼻出血等。美國學(xué)者Portenoy等對芬太尼鼻噴霧劑的臨床應(yīng)用價值進行了分析，通過對藥物進行交叉、隨機與雙盲研究，發(fā)現(xiàn)芬太尼鼻噴霧劑顯著改善了患者的總痛強度差（SPID），與安慰劑相比具有更理想的效果，大部分患者在用藥10min后軀體疼痛情況顯著改善，并且該藥物的使用方便，較少出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.2 透黏膜口含劑

口含劑能夠穿過人體的口腔黏膜直接進入血液循環(huán)中，并在短時間內(nèi)維持理想的血藥濃度。此類藥物被固定在口腔黏膜上，并在相當(dāng)長的時間內(nèi)抵抗舌頭運動以及人體吞咽動作，可自行治療，方便定位，保證患者依從性。從藥理作用來看，芬太尼具有分力量小以及脂溶性強的優(yōu)勢，能夠直接作用在口腔黏膜上，與嗎啡等藥物相比，透黏膜口含劑可在更短的時間內(nèi)緩解患者軀體疼痛情況。外觀來看，透黏膜口含劑類似于棒棒糖，在入口10～15 min內(nèi)即可發(fā)揮藥效，持續(xù)作用時間為45～60 min，所以該藥物經(jīng)常被用于治療爆發(fā)性疼痛治療中。

3 結(jié)束語

目前臨床上治療癌痛的阿片類癌痛治療藥物制劑種類多樣，因此醫(yī)師在臨床用藥階段，需要針對患者的具體情況合理調(diào)整用藥方法，爭取能夠有效調(diào)整患者的軀體疼痛情況，降低癌痛對患者身體造成的傷害，為保證預(yù)后、延長生存時間奠定基礎(chǔ)。