炎癥性腸病合并膽系疾病的診治策略

劉 蕓，劉玉蘭

北京大學(xué)人民醫(yī)院 a.消化科；b.免疫介導(dǎo)消化疾病研究中心，北京 100044

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類腸道慢性非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。近年來我國IBD發(fā)病率呈上升趨勢，IBD患者臨床表現(xiàn)除腹痛、腹瀉、黏液膿血便等消化道癥狀外，腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestations，EIMs)并不少見。既往文獻[1-3]顯示6%～47%的IBD患者可出現(xiàn)EIMs。新近研究[4-5]顯示，CD和UC患者EIMs發(fā)生率分別為31%和43%。膽系疾病是IBD腸外表現(xiàn)之一，主要包括原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(immunoglobulin G4 related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、膽石癥等。不同的膽系疾病有效治療策略及預(yù)后有所不同，因此臨床醫(yī)師熟悉IBD患者膽系疾病的診治策略是十分重要的。

1 IBD合并膽系疾病的概況

IBD患者易合并膽石癥，與PSC易共患，合并IgG4-SC或PBC偶見報道。IBD合并膽系疾病患者的肝膽系統(tǒng)臨床癥狀通常不典型，差異較大，有些患者需做相關(guān)篩查才能發(fā)現(xiàn)；并且是否存在膽系疾病，以及膽系疾病的輕重還可能影響IBD患者臨床緩解、治療方案和預(yù)后，因此臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合病史注意在IBD患者中篩查膽系疾病。

2 IBD合并PSC

2.1 臨床表現(xiàn) PSC與IBD常合并存在。西方人群中60%～ 80%的PSC患者合并IBD(UC為主)，亞洲人群中PSC患者合并IBD者相對較低，日本為34%，新加坡為20%，而IBD患者約8%在病程中合并PSC[6]。既往研究中前者報道較多，本文中著重描述前者。新近兩項人群研究[7-8]顯示IBD合并PSC與單純IBD患者比較，IBD診斷年齡更早，男性多見；IBD合并PSC患者中約70%為UC，74%～81%患者先診斷IBD而后確診PSC，兩者診斷中位間隔時間為5～10年，而PSC患者確診IBD的間隔時間更短，中位間隔時間約2年，推測可能與IBD患者PSC癥狀輕微而未被發(fā)現(xiàn)或IBD患者PSC病程進展緩慢有關(guān)。

PSC合并IBD患者腸道表現(xiàn)與典型IBD不同，PSC合并IBD患者多為無癥狀緩解期，病變特征包括右側(cè)結(jié)腸炎為主，全結(jié)腸受累、直腸豁免和倒灌性回腸炎[9]。Meta分析[10]顯示，PSC合并IBD患者中，全結(jié)腸炎發(fā)生率為35%～ 95%(單純IBD患者為25%～ 62%)，直腸豁免發(fā)生率為6%～66%(單純IBD患者為2%～25%)；5%～43%的PSC合并UC患者出現(xiàn)倒灌性回腸炎(單純UC患者為3%～24%)；PSC合并CD與典型CD患者也有所不同，IBD合并CD患者中37%～82%累及結(jié)腸，22%～58%同時累及結(jié)腸和回腸，單獨累及回腸少見，腸腔狹窄及腸漏也較少見。PSC合并IBD患者腸道組織學(xué)炎癥較輕，右側(cè)結(jié)腸炎癥最重，而遠端結(jié)腸較輕[10]。結(jié)腸炎鏡下特點為慢性活動性輕度結(jié)腸炎，組織結(jié)構(gòu)紊亂、固有層增厚，可見嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤；偶見隱窩炎，隱窩膿腫不常見，未見重度黏膜糜爛或潰瘍。近年研究[11]顯示PSC合并IBD患者結(jié)腸鏡下表現(xiàn)正常，仍可能存在組織學(xué)炎癥，未來研究應(yīng)注意觀察PSC合并IBD患者腸道組織學(xué)表現(xiàn)，尤其對于直腸豁免或倒灌性回腸炎患者。

IBD合并PSC患者臨床表現(xiàn)則與單純PSC患者較為接近。IBD合并PSC患者起病隱匿，65%患者診斷時無癥狀(單純PSC患者15%～ 50%可無癥狀)，常見臨床癥狀為瘙癢、上腹疼痛、黃疸、乏力等[8]。IBD合并PSC患者生化檢查多為膽汁淤積相關(guān)生化指標(biāo)升高，如ALP和GGT升高。值得注意的是，IBD合并PSC患者也可出現(xiàn)血清IgG4水平輕度升高，但多未達到IgG4-SC診斷標(biāo)準(zhǔn)，若血清IgG4明顯增高和(或)IgG4/IgG1比值增高，應(yīng)考慮合并IgG4-SC[12]。目前PSC診斷尚無特異性自身抗體，IBD合并PSC患者可出現(xiàn)多種自身抗體陽性，包括抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗磷脂抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體等，但上述抗體效價較低，對PSC診斷價值較低。IBD患者疑診PSC應(yīng)行磁共振胰膽管造影(MRCP)和(或)肝活組織檢查。IBD患者診斷PSC最常用檢查為MRCP(77%)，其次為肝活組織檢查(29%)。PSC患者MRCP表現(xiàn)包括局限或彌漫性膽管狹窄，其間膽管正常或繼發(fā)性輕度擴張，節(jié)段性分布等。既往研究[13]指出PSC合并IBD較單純PSC患者膽管病變多同時累及肝內(nèi)外膽管組織(82% vs 46%)，但近年研究[14]并未顯示出此趨勢，PSC合并IBD患者肝內(nèi)外膽管同時受累發(fā)生率與單純PSC患者相近(46% vs 52%)。PSC肝臟病理表現(xiàn)包括膽道系統(tǒng)纖維化，累及整個肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)，肝內(nèi)大膽管纖維化呈節(jié)段性分布，狹窄與擴張交替出現(xiàn)等。PSC合并UC患者較單純PSC患者組織學(xué)表現(xiàn)包括膽管周圍纖維化、膽管周圍炎癥、匯管區(qū)水腫、膽汁淤積等均無明顯差異[15]。內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)為有創(chuàng)檢查，多用于排除膽管癌、膽石癥等疾病或治療干預(yù)。

2.2 治療

內(nèi)鏡治療對膽管嚴重狹窄PSC患者有一定幫助，肝移植可使肝硬化失代償期PSC患者受益，目前國內(nèi)外共識仍未提出有效的PSC治療藥物，探索有效治療藥物仍是至關(guān)重要的。

2.2.1 藥物治療 既往臨床使用的熊去氧膽酸(UDCA)目前已不推薦用于PSC常規(guī)治療，對于已服用UDCA患者可繼續(xù)使用，但應(yīng)注意避免大劑量治療[16]。新型UDCA藥物，24-去甲熊去氧膽酸(24-norursodeoxycholic acid，norUDCA)在臨床Ⅱ期研究中顯示出一定的應(yīng)用前景，PSC患者ALP明顯降低且呈劑量依賴性[17]。免疫抑制劑對PSC療效并不確定，目前也不推薦用于PSC治療[18]。抗生素目前暫不推薦用于PSC患者[16]。新近Meta分析[19]顯示萬古霉素可改善PSC患者的肝臟生化指標(biāo)，但其療效仍需高質(zhì)量臨床研究驗證。

2.2.2 內(nèi)鏡治療 國內(nèi)外共識對膽管嚴重狹窄PSC患者治療策略較為一致[16,18]。主膽管顯著狹窄、伴有明顯膽汁淤積和(或)以膽管炎為主要癥狀的PSC患者，可行ERCP球囊擴張治療以緩解癥狀?；颊呓?jīng)球囊擴張后可予短期支架置入，但不建議長期放置。應(yīng)用ERCP治療顯性狹窄的PSC患者，需對可疑狹窄進行活組織檢查以排除腫瘤。

2.2.3 肝移植 肝移植是終末期PSC患者唯一有效的治療方法。一般來說，PSC患者出現(xiàn)肝硬化和(或)門靜脈高壓并發(fā)癥，經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳，即可根據(jù)肝移植相關(guān)國際指南進行評估；PSC患者出現(xiàn)頑固性瘙癢癥或復(fù)發(fā)性膽管炎，可提高肝移植優(yōu)先等級[16]。

2.4 隨訪

2.4.1 結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC) UC患者CRC發(fā)病風(fēng)險較正常人群高2.4倍[20]。IBD合并PSC較單純IBD患者CRC發(fā)病風(fēng)險增高3～10倍[16,21]。我國共識[22]明確指出，起病8～10年的所有IBD患者均應(yīng)行1次結(jié)腸鏡檢查明確病變范圍；如為蒙特利爾分型E3型，則此后隔年行結(jié)腸鏡復(fù)查，20年后每年行結(jié)腸鏡復(fù)查；如為E2型，則從起病15年開始隔年行結(jié)腸鏡復(fù)查；如為E1型，無需結(jié)腸鏡監(jiān)測；若患者合并PSC，從PSC診斷確立開始每年行結(jié)腸鏡復(fù)查。國內(nèi)外共識[18,23]推薦，確診PSC患者應(yīng)行結(jié)腸鏡及活組織檢查評估結(jié)腸炎情況，若合并IBD者，建議每年復(fù)查結(jié)腸鏡;無結(jié)腸炎表現(xiàn)者，每3～5年復(fù)查1次。

2.4.2 膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA) Meta分析[24]顯示UC和CD患者較一般人群CCA發(fā)病風(fēng)險增高(RR=2.69、3.40)。近年研究[7,25]顯示IBD合并PSC較單純IBD患者CCA發(fā)病風(fēng)險增加55～190倍；同時UC也是PSC患者CCA發(fā)病風(fēng)險增加的重要危險因素[26]。IBD合并PSC致癌風(fēng)險增加的機制尚不明確，推測與IBD和PSC之間共同的遺傳或免疫致病機制有關(guān)[8]。目前IBD合并PSC患者尚缺乏CCA篩查共識意見，美國胃腸病學(xué)會建議所有PSC患者，尤其是PSC確診1年內(nèi)、合并UC患者和老年確診者，每6～12個月行超聲或CT、MRI和(或)CA19-9檢查篩查CCA[26]。

2.5 IBD合并小膽管PSC 5%～10%的PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變稱為小膽管PSC。IBD患者診斷小膽管PSC時病情多較輕，但IBD似不影響小膽管PSC患者預(yù)后[27]。由于小膽管PSC的治療效果及預(yù)后均優(yōu)于大膽管PSC，IBD患者疑診PSC時應(yīng)注意鑒別。IBD患者臨床癥狀及肝臟生化指標(biāo)提示膽汁淤積，但影像學(xué)表現(xiàn)正常，應(yīng)考慮合并小膽管PSC，行肝活組織檢查。目前小膽管PSC無有效治療藥物，有研究[27]顯示UDCA可改善患者肝臟生化治療，但對疾病進展為大膽管PSC、肝移植及死亡風(fēng)險等無明顯影響。小膽管PSC較大膽管PSC預(yù)后較好，單純小膽管PSC進展為CCA風(fēng)險罕見，但有23%的患者日后會緩慢進展為大膽管PSC，平均時間為7.4年[28]。

3 IBD合并膽石癥

CD患者膽石癥患病率為11%～34%，膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石和肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)病風(fēng)險均增高；而UC患者膽石癥患病率為5%～10%，與一般人群患病率相近，且僅有膽囊結(jié)石發(fā)病風(fēng)險增高[29-30]。IBD患者易合并膽石癥的機制尚未完全闡明，可能與以下機制有關(guān)：病變累及回腸或回腸切除后，膽汁酸腸肝循環(huán)失衡，膽汁中膽固醇過飽和；膽汁酸代謝異常；膽囊排空能力降低等促進結(jié)石形成[29]。膽石癥的典型癥狀為右上腹疼痛、發(fā)熱、惡心和(或)嘔吐等，但臨床中多數(shù)患者癥狀不典型，需行腹部超聲檢查。若臨床高度懷疑膽石癥而腹部超聲陰性者，應(yīng)行CT或MRI檢查進一步明確診斷。有癥狀膽囊結(jié)石患者首選膽囊切除術(shù)治療；無癥狀患者不建議預(yù)防性膽囊切除術(shù)?？诜DCA對膽囊功能正常的X線檢查陰性膽固醇結(jié)石患者有較好的溶石作用[31]。膽總管結(jié)石患者由于膽管炎或其他并發(fā)癥風(fēng)險較高，建議行內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)取石。肝內(nèi)膽管結(jié)石患者若無其他肝臟疾病，無癥狀患者只需定期隨訪，有癥狀患者應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療策略。

4 IBD合并IgG4-SC

IBD合并IgG-SC罕見，僅有個案報道UC合并IgG-SC[32]。IgG4-SC主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸，常合并其他IgG4相關(guān)疾病，如自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)的淚腺炎或IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化等。50%～80%的IgG4-SC患者血清IgG4水平升高，應(yīng)注意9%～15%的PSC患者血清IgG4亦輕度增高，英國胃腸病學(xué)會[16]明確指出血清IgG4升高支持臨床疑似診斷，但不建議依賴其鑒別診斷IgG4-SC與PSC。影像學(xué)對兩者鑒別診斷價值有限。疑診IgG4-SC患者應(yīng)行肝活組織檢查，IgG4-SC組織學(xué)表現(xiàn)為：IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤、輪輻狀纖維化、閉塞性靜脈；每高倍視野IgG4陽性漿細胞>10個等[33]。雖然PSC患者也可出現(xiàn)IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤，但浸潤程度很少達到每高倍鏡10個陽性細胞。IgG4-SC患者對激素治療敏感，預(yù)后相對較好，CCA風(fēng)險低。激素治療療效主要通過臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)(如黃疸、肝臟生化指標(biāo)等)和影像學(xué)表現(xiàn)改善進行評估。

5 IBD合并PBC

IBD合并PBC罕見，偶有散發(fā)病例報道兩者合并存在，多見于UC[34]。UC患者PBC的患病率約為一般人群的30倍[35]。單純PBC多為老年女性，而IBD合并PSC更多見于年輕男性；伴PBC的UC患者腸道病變多較輕, 結(jié)腸炎也較為局限，如僅為直腸炎[35]。PBC患者早期癥狀不明顯，最常見癥狀為乏力和瘙癢，病程后期可出現(xiàn)膽汁淤積和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。排除其他肝病病因后，符合以下三條標(biāo)準(zhǔn)中兩條時，可診斷PBC[36]：(1)基于ALP升高的膽汁淤積指標(biāo)；(2)抗線粒體抗體陽性，或抗線粒體抗體陰性時其他PBC特異性自身抗體陽性；(3)組織學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷。UDCA是推薦用于各期PBC患者的一線藥物，可改善患者生化指標(biāo)，提高生存率。所有PBC患者在接受UDCA治療1年后，均需檢測生化指標(biāo)評估治療應(yīng)答情況。對UDCA應(yīng)答欠佳的患者可考慮UDCA聯(lián)合奧貝膽酸或貝特類藥物作為二線治療，藥物長期療效仍有待研究。免疫抑制劑對PBC的療效尚不確定。終末期PBC患者推薦進行肝移植治療。

6 總結(jié)

綜上所述，IBD患者易合并膽石癥，與PSC易共患，合并IgG4-SC或PBC偶見報道。患者臨床表現(xiàn)不典型，明確診斷也較為困難。因此，IBD合并膽系疾病的診斷和治療需要臨床醫(yī)生觀察肝膽表現(xiàn)、仔細鑒別相關(guān)疾病，從而為患者及時提供恰當(dāng)?shù)闹委熂半S訪策略，提高患者預(yù)后情況。