線粒體功能異常在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生中的機制

徐梓馨， 羅聲政， 徐銘益

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 消化內科， 上海 200080

線粒體功能的改變與紊亂可改變肝臟整體代謝，對肝臟細胞存活產生負面影響，導致一系列慢性肝病的發(fā)生發(fā)展[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常等代謝性疾病均有明顯的關聯[2-3]。目前，研究者們不僅研究了線粒體參與的生理過程在NAFLD發(fā)展中的作用，比如線粒體參與的氧化應激、呼吸作用及脂質代謝，而且更多地關注到線粒體自身結構異常或質量控制失調對NAFLD的影響機制，如線粒體DNA(miochondrial DNA，mtDNA) 損傷可通過激活炎癥因子引發(fā)肝臟炎癥反應，從而促進非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)生發(fā)展；線粒體質量控制失調時，受損線粒體清除失調、積聚，線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，最終導致肝臟的嚴重損傷等。在此，本文討論了線粒體功能異常與NAFLD的關系，希望為探索慢性肝病潛在治療方法提供新的方向。

1 線粒體

線粒體是存在于幾乎所有真核細胞中的膜結合細胞器，以其雙層膜結構和致密的基質為特征，主要有以下幾個功能：(1)協調細胞能量的產生，維持細胞生命活動；(2)攜帶mtDNA，編碼13種呼吸鏈功能必需蛋白；(3)參與鈣信號傳導、細胞生長分化、細胞周期控制等過程；(4)線粒體的形狀和在細胞中的位置受裂變和融合、生物發(fā)生和自噬過程的嚴格控制，從而確保線粒體群體相對穩(wěn)定[4]。線粒體氧化呼吸作用異常，會引起ATP產生不足，細胞能量缺乏，導致其他生命活動不能正常進行；線粒體脂肪酸氧化異常，會造成細胞或組織游離脂肪酸積累，引起脂肪變性；線粒體質量控制失調，受損線粒體清除障礙，會導致氧化應激過度，產生過量的活性氧類物質(ROS)，引起線粒體功能障礙，導致疾病發(fā)生等[5]。

2 線粒體功能異常在NAFLD發(fā)生中的機制

在NAFLD發(fā)生發(fā)展中，線粒體扮演著重要的角色，研究線粒體功能異常在NAFLD發(fā)生中的機制，可為臨床治療NAFLD提供新的思路。

2.1 線粒體氧化應激異常 Herzig等[6]發(fā)現線粒體功能障礙引起ROS異常變化，導致肝脂肪變性，進展為NASH，這涉及AMPK和JNK等信號通路。Upadhyay等[7]發(fā)現，通過一氧化碳釋放分子A1激活核相關因子2，上調抗氧化反應元件基因表達，增加ATP生成，減少線粒體ROS生成，能顯著改善線粒體氧化應激反應，改善NASH炎癥程度。Chen等[8]發(fā)現蘋果渣多糖能通過清除線粒體ROS，有效地改善高脂飲食誘導的氧化應激，恢復肝組織抗氧化參數(如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧歧化酶、谷光甘肽、總抗氧化能力、抗超氧陰離子自由基等)水平，并且能抑制棕櫚酸引起的肝細胞線粒體ROS生成增加，改善肝細胞脂肪變性。Kim等[9]發(fā)現，槲皮素通過血紅素加氧酶1增強線粒體氧化產物的代謝，可顯著減輕肥胖引起的肝脂肪變性。

2.2 線粒體呼吸作用損傷 Cho等[10]研究發(fā)現，線粒體腺嘌呤核苷酸轉位酶2缺失引起ADP/ATP交換活性降低，導致線粒體呼吸作用與ADP/ATP交換解耦合，ATP生成減少，誘導肝臟加快消耗葡萄糖、脂肪酸等營養(yǎng)物質，從而抵抗肝脂肪變性。Bellanti等[11]發(fā)現特異性非酶氧化甾醇可通過增加呼吸鏈復合物蛋白質的耗竭而降低線粒體呼吸作用，誘導肝細胞凋亡，促進NAFLD的發(fā)生。有研究[12]發(fā)現NASH患者體內線粒體呼吸鏈酶的種類發(fā)生異常。另外，研究[13]發(fā)現，細胞色素b-c1復合亞基1、ATP合酶亞基α等氧化磷酸化亞基的穩(wěn)定性降低、降解增加，會導致線粒體ATP生成減少，無法為細胞活動提供能量，進而加劇NAFLD的病變程度。

2.3 線粒體參與的脂質代謝異常 線粒體是脂肪酸氧化的重要位點，當線粒體脂肪酸氧化出現異常時，可導致大范圍的肝損傷和肝細胞死亡，從而引發(fā)肝炎和肝脂肪變[14]。Liu等[15]研究發(fā)現，視黃醇結合蛋白4能通過抑制沉默信息調節(jié)因子3的表達，促進長鏈?；o酶a脫氫酶的乙?；?，并可抑制這兩種蛋白的結合，引起線粒體脂肪酸代謝的紊亂，致使脂質生成與氧化分解失衡，造成脂質累積，誘導肝脂肪變性的發(fā)生。線粒體3-磷酸甘油脫氫酶(mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase，mGPDH)是脂質代謝的關鍵酶。Zheng等[16]發(fā)現在NAFLD的患者和高脂飲食誘導脂肪肝小鼠模型中，mGPDH的缺乏和降低會加劇甘油三酸酯積累和脂肪形成增加，誘導脂肪變性；同時，mGPDH的缺乏也能通過抑制親環(huán)素蛋白D泛素化而誘導內質網應激增強導致肝脂肪變性。此外，通過誘導線粒體肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ表達的增加，可促進線粒體β-氧化，加速脂肪代謝，顯著改善飲食誘導的肝脂肪變性[17]。

2.4 線粒體質量控制失調 線粒體質量控制包括線粒體裂變、融合以及選擇性自噬等，線粒體質量控制失調導致線粒體功能損傷，這是肝脂肪變性發(fā)展和進展為NASH的核心。Sheldon等[18]發(fā)現，肝細胞局部內皮型一氧化氮合酶作為新的線粒體質量控制的主調節(jié)因子，其缺乏會引起線粒體自噬減弱，導致線粒體穩(wěn)態(tài)失調，誘導NASH的發(fā)生。Zhou等[19]研究發(fā)現褪黑素能抑制核受體亞家族4A群成員1介導的DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位的升高和p53的激活，減少線粒體裂變，促進線粒體自噬，維持線粒體內穩(wěn)態(tài)，逆轉高脂飲食誘導的NASH的發(fā)生。研究[20]發(fā)現，巨噬細胞刺激因子1能通過激活AMPK途徑調節(jié)Parkin的表達，抑制巨噬細胞刺激因子1能逆轉Parkin介導的線粒體自噬異常，改善高脂飲食誘導的NAFLD。Liu等[21]研究發(fā)現，槲皮素可通過促進PINK1-Parkin依賴性的線粒體自噬，改善線粒體功能，逆轉高脂誘導的肝脂代謝紊亂和線粒體損傷，延緩NAFLD的進展。

2.5 mtDNA損傷 Malik等[22]發(fā)現，在脂肪變性的早期，肝臟mtDNA含量增加，線粒體功能相關的mRNA種類也發(fā)生改變，飲食引起的肝mtDNA不適應性增加先于氧化磷酸化的缺陷，導致NAFLD。研究[23-24]發(fā)現NASH患者血漿和肝細胞mtDNA水平均升高，NAFLD患者的mtDNA損傷和異質性水平也出現明顯增加。炎癥是NAFLD發(fā)病和進展的關鍵部分，線粒體外泄漏的mtDNA可通過激活TNFα上游的Toll樣受體9而引發(fā)炎癥反應[25]。最近，脂肪酸誘導的小鼠肝Kupffer細胞NLRP3炎癥小體激活被認為是由mtDNA釋放引起的[26]。

3 線粒體靶向治療

研究[27]發(fā)現，硝基油酸處理可增強肝線粒體Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ復合物的活性，降低氧化應激，顯著保護小鼠免受飲食誘導的肝脂肪變性。吡格列酮可以防止線粒體細胞色素c滲漏，穩(wěn)定線粒體跨膜電位，抑制ROS生成，激活電子傳遞鏈復合物Ⅰ、Ⅲ[28]。靶向線粒體抗氧化劑米托醌和米托維生素E是一類很有前途的新型抗氧化劑。兩種分子都含有共價連接的親脂三苯基膦陽離子部分，能夠在線粒體內運輸和濃縮抗氧化分子。研究[29-30]證實，靶向線粒體解偶聯劑可有效逆轉高甘油三酯血癥、胰島素抵抗，減輕脂肪肝。

4 總結

綜上所述，線粒體功能障礙會引起一系列變化，如ROS過度生成，呼吸作用和呼吸鏈功能紊亂、ATP生成不足、脂肪酸氧化異常等，并且氧化應激異常、呼吸作用和呼吸鏈的異常以及脂肪酸代謝紊亂會直接引起ROS的過度產生，加劇線粒體功能障礙；mtDNA的缺失，會導致線粒體呼吸鏈關鍵蛋白的缺失，破壞線粒體介導的呼吸作用。這些不同病理變化互相作用、互相影響，加重肝脂肪變性，引發(fā)炎癥及肝細胞死亡，促進NAFLD的發(fā)病和進展。因此，靶向線粒體治療的研究可能為NAFLD相關研究的新焦點，但目前靶向治療的研究還不多；盡管已在一些的動物模型中顯示出治療NAFLD的效果，但這些靶向線粒體功能治療的分子可能僅對肝脂肪變性而不是NASH有效，進一步的臨床試驗是其臨床應用轉化的先決條件。未來研究仍應關注于線粒體功能在NAFLD中的潛在作用，以期探索治療慢性肝病的新藥物。

作者貢獻聲明：徐梓馨負責收集相關文獻資料，撰寫論文；羅聲政負責對初稿論文進行修改；徐銘益負責擬定寫作思路，指導撰寫。