胡鐘競(jìng)，王 杰*

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院1.心腦病科；2.腫瘤科，四川 瀘州 646000）

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis,As）作為心腦血管疾病和外周血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，其不但造成動(dòng)脈血管自身病理變化，還是心肌梗塞、中風(fēng)等疾病重要誘因，嚴(yán)重威脅著人類的生命安全和身體健康。高血壓、高脂血癥、糖尿病都是動(dòng)脈粥樣硬化典型的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化在單個(gè)或者多個(gè)危險(xiǎn)因素作用下發(fā)生發(fā)展涉及的具體下游機(jī)制及相關(guān)反應(yīng)十分復(fù)雜，目前研究仍是管中窺豹，尚不確切，后續(xù)工作依然艱巨。已知?jiǎng)用}粥樣硬化發(fā)生發(fā)展相關(guān)機(jī)制主要包括脂質(zhì)積累、白細(xì)胞聚集、平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等相關(guān)生理、病理過(guò)程參與，并受到理化因素、炎癥反應(yīng)及多種細(xì)胞因子調(diào)控。厘清動(dòng)脈粥樣硬化形成的相關(guān)機(jī)制及影響因素，有助于進(jìn)一步理解動(dòng)脈粥樣硬化，為臨床診療進(jìn)一步提供理論基礎(chǔ)。

1 As的發(fā)生與發(fā)展

1.1 細(xì)胞外脂質(zhì)積累

人類As的起始的機(jī)制雖未被完全闡明，但結(jié)合As組織標(biāo)本及高脂飼養(yǎng)的動(dòng)物模型，動(dòng)脈粥樣硬化的初始病理生理過(guò)程可以進(jìn)行如下概括。在高脂飲食（富含膽固醇和飽和脂肪）情況下，脂蛋白顆粒會(huì)在內(nèi)膜中積聚，并結(jié)合動(dòng)脈內(nèi)膜的蛋白多糖，形成聚集體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明脂蛋白顆粒在兔As早期損傷部位停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，該反應(yīng)可能由脂蛋白與內(nèi)膜中蛋白多糖的結(jié)合導(dǎo)致。同時(shí)與蛋白多糖結(jié)合的脂蛋白顆粒對(duì)氧化或其他化學(xué)修飾的易感性增加，病變處親低密度脂蛋白部位，內(nèi)皮單層的通透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的NADH/NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）減少、浸潤(rùn)性白細(xì)胞表達(dá)的脂氧合酶及髓過(guò)氧化物酶增加均與新產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

1.2 白細(xì)胞聚集

白細(xì)胞是As的另一個(gè)標(biāo)志，也發(fā)生在病變發(fā)生的早期；正常血管內(nèi)皮可抵抗白細(xì)胞粘附。在炎癥組織中，大多數(shù)白細(xì)胞的聚集發(fā)生在毛細(xì)血管后微靜脈而不是動(dòng)脈；然而，在高膽固醇血癥開始后，白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮，甚至通過(guò)胞吞作用進(jìn)入內(nèi)膜，并積聚脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞[1]。除單核細(xì)胞外，T淋巴細(xì)胞也傾向于在早期動(dòng)脈粥樣硬化病變中積聚，T細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮粘附及白細(xì)胞粘附分子調(diào)節(jié)單核細(xì)胞[2]。目前發(fā)現(xiàn)存在數(shù)類白細(xì)胞粘附分子，如屬于免疫球蛋白（Ig）超家族的血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1）或CD106，其與VLA-4存在相互作用，而VLA-4僅在新生的As處聚集的單核細(xì)胞和T細(xì)胞特異性表達(dá)。此外，實(shí)驗(yàn)研究表明VCAM-1在超早期As病變的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。同屬Ig超家族的白細(xì)胞粘附分子還包括細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1），該分子結(jié)合的白細(xì)胞類型更復(fù)雜，在循環(huán)系統(tǒng)多部位的內(nèi)皮細(xì)胞中低水平表達(dá)。一旦粘附到內(nèi)皮細(xì)胞，白細(xì)胞需要特定信號(hào)才能透過(guò)內(nèi)皮單層并進(jìn)入動(dòng)脈壁，即趨化因子（chemokines）。人體As研究及基因工程小鼠均證明了各種趨化因子在As中的因果作用。此外，動(dòng)脈壁中白細(xì)胞的積累還取決于導(dǎo)致其在內(nèi)膜病變中保留因子，如由缺氧誘導(dǎo)的netrin-1與其受體UNC5b相互作用，而UNC5b可阻礙巨噬細(xì)胞離開斑塊。

1.3 血流動(dòng)力學(xué)影響

動(dòng)脈近端部分在血流分流處易出現(xiàn)As。內(nèi)皮細(xì)胞在As好發(fā)部位同時(shí)承受層流和湍流，產(chǎn)生相對(duì)降低的剪切應(yīng)力。內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)不同的機(jī)制感對(duì)剪切應(yīng)力的變化進(jìn)行反應(yīng)，將力傳遞至皮質(zhì)細(xì)胞骨架，并可能調(diào)節(jié)離子通道或G蛋白偶聯(lián)受體，產(chǎn)生基因表達(dá)的變化[3]。體外實(shí)驗(yàn)表明，層流剪切應(yīng)力可以增強(qiáng)抗As基因的表達(dá)，包括超氧化物歧化酶（SOD）和一氧化氮合酶（NOS）的形成。

1.4 平滑肌細(xì)胞

內(nèi)皮功能的改變、白細(xì)胞的募集和積累多發(fā)生于As早期，而胚胎表型的平滑肌細(xì)胞（SMC）促進(jìn)斑塊的進(jìn)一步形成、加重。As中內(nèi)膜SMC在形態(tài)學(xué)與正常內(nèi)膜SMC相比，含有更粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和更少的收縮纖維[4]。隨著細(xì)胞復(fù)制和凋亡，SMC在不斷增長(zhǎng)的As斑塊中積累。

1.5 動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）

ECM組成As斑塊的大部分體積。在As中累積的主要ECM大分子包括間質(zhì)膠原I型和Ⅲ型（ColI、ColⅢ）以及蛋白多糖。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、TGF-β（血小板顆粒的成分）刺激SMC產(chǎn)生過(guò)量膠原。ECM分子生物在合成同時(shí)被催化分解，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。SMC通過(guò)致密的ECM滲入內(nèi)膜，ECM大分子的溶解有助于SMC的遷移。ECM分解也可能在與病變同時(shí)發(fā)生的動(dòng)脈重塑中起作用。

1.6 斑塊中的血管生成

由于內(nèi)皮遷移和復(fù)制，As斑塊在其生長(zhǎng)時(shí)會(huì)形成自身的微循環(huán)。微血管的形成與在As進(jìn)展過(guò)程中產(chǎn)生的血管生成肽，制瘤素（M），胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF），成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)因子（VEGF）相關(guān)。斑塊內(nèi)微血管為白細(xì)胞的遷移提供了相對(duì)大的表面積，促進(jìn)斑塊的生長(zhǎng)。

1.7 斑塊鈣化

NF-κB配體的受體激活劑（RANKL）通過(guò)骨形態(tài)發(fā)生蛋白4依賴性途徑促進(jìn)SMC礦物質(zhì)形成[5]。骨保護(hù)素（Osteoprotegerin）可通過(guò)抑制RANKL信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)拮抗斑塊鈣化。骨保護(hù)素缺失增加了小鼠As的鈣化程度，并且可由外源性骨保護(hù)素抑制。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)現(xiàn)Sortilin（Sort-1），可介導(dǎo)堿性磷酸酶裝載于細(xì)胞外囊泡中，促進(jìn)鈣化。

2 影響As的分子生物學(xué)因素

2.1 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)對(duì)于As的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。泡沫細(xì)胞釋放出多種炎癥因子，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1），巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，CD40配體，白細(xì)胞介素IL-1、IL-3、IL-6、IL-8、IL-18，腫瘤壞死因子α。Cankinumab抗炎血栓形成結(jié)果研究（CANTOS）已證明，通過(guò)canakinumab抑制白介素-1β可降低既往心肌梗塞患者h(yuǎn)sCRP和IL-6，卻并未改變血脂水平，而心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中風(fēng)的綜合風(fēng)險(xiǎn)降低15%（P=0.021）[6]?？寡字委熢诳箘?dòng)脈粥樣硬化的治療中可能存在積極意義。

2.2 血清高敏CRP（hsCRP）

hsCRP是下游炎癥標(biāo)志物之一，與As心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，是鑒別血管炎癥反應(yīng)上調(diào)的有用標(biāo)記[7]。CRP在As病變處的局部浸潤(rùn)有確切的促炎作用，同時(shí)CRP可與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的吸收。

2.3 細(xì)胞因子

白細(xì)胞介素-1或腫瘤壞死因子-α具有多種致As作用。細(xì)胞因子增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面分子如ICAM-1，VCAM-1，CD40表達(dá)；促炎細(xì)胞因子還可以誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和組織因子表達(dá)[8]。

2.4 Toll樣受體4

Toll樣受體4基因可導(dǎo)致對(duì)革蘭氏陰性菌炎癥反應(yīng)的差異。該基因的特定多態(tài)性Asp299Gly與革蘭氏陰性病原體的炎癥反應(yīng)減弱有關(guān)，與野生型等位基因的患者相比，Asp299Gly多態(tài)性的攜帶者各種炎癥標(biāo)志物水平，如CRP，粘附分子和IL-6，均較低，并頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率低[9]。

2.5 血管緊張素II

在高脂血癥情況下，血管緊張素II與As的發(fā)展和嚴(yán)重程度明顯相關(guān)；同時(shí)血管緊張素II可調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。

2.6 內(nèi)皮素-1

內(nèi)皮素-1促進(jìn)As進(jìn)展，內(nèi)皮素-1是血管收縮劑，也是血管平滑肌細(xì)胞的促分裂原，可刺激其遷移和生長(zhǎng)。氧化低密度脂蛋白可刺激其產(chǎn)生并增強(qiáng)其血管收縮作用。

2.7 粘附分子

胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）是炎癥介導(dǎo)產(chǎn)生的內(nèi)皮細(xì)胞表面糖蛋白，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附。低水平的ICAM-1在正常內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，并且在正常動(dòng)脈段中可見，而VCAM-1表達(dá)僅在炎癥中發(fā)生并且存在于微血管中。ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)在As病變中增加[23]。

2.8 感染

慢性感染可能有助于As的發(fā)展，目前已經(jīng)報(bào)道[10]的病原生物包括肺炎衣原體，巨細(xì)胞病毒（CMV），柯薩奇B病毒和幽門螺桿菌；除個(gè)別感染外，總病原體負(fù)荷，可能是As的重要危險(xiǎn)因素。

由于導(dǎo)致As的病因復(fù)雜，且為多因素共同作用的結(jié)果，雖然當(dāng)今對(duì)其研究取得了一定成果，但還有許多諸如病理機(jī)制、長(zhǎng)效安全的預(yù)防藥物等需要進(jìn)一步探索研究。