中晚期原發(fā)性肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療

袁響林

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院， 武漢 430030

70%～80%原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)患者初診時已是中晚期，喪失手術(shù)治療的機(jī)會。眾所周知，手術(shù)仍然是目前肝癌患者獲得長期生存或者達(dá)到徹底根治的主要方法之一。盡管接受經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)或全身治療，既往治療有效率較低，中晚期肝癌預(yù)后仍然很差，晚期肝癌中位生存期小于1年。隨著肝癌治療藥物的發(fā)展，尤其是分子靶向藥物和免疫治療藥物等，肝癌治療的有效率得到顯著提高，中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療逐漸變成可能。因此如何將不能手術(shù)切除的中晚期肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，是提高肝癌治療效果的重要手段，也是近年肝癌臨床研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵前提是充分的檢查評估、必要的多學(xué)科診療(multi-disciplinary treatment,MDT)討論，篩選出肝癌適合轉(zhuǎn)化的人群或可能轉(zhuǎn)化成功的人群。檢查評估包括：病理診斷、肝臟MRI平掃+增強(qiáng)+DWI、胸部CT平掃、腹部增強(qiáng)CT、骨ECT、PET-CT(必要時)、血液學(xué)檢查指標(biāo)(血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、肝炎指標(biāo)等)、肝功能分級、肝硬化代償功能評估、殘肝體積評估、ECOG評分、預(yù)計(jì)生存時間、既往病史、合并癥、年齡、性別、患者意愿、經(jīng)濟(jì)情況等，需要明確全身情況、肝外轉(zhuǎn)移、脈管癌栓(主要為門靜脈癌栓)、腫瘤數(shù)目、肝功能情況等。建議在肝癌治療過程中多次行MDT討論決定是否適合轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)化策略以及轉(zhuǎn)化時機(jī)等問題。

中晚期肝癌降期轉(zhuǎn)化內(nèi)科治療的策略及方法概括如下。

1 因肺轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、巨塊型腫瘤播散或多發(fā)腫瘤等因素不能手術(shù)切除的肝癌

因肺轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、巨塊型腫瘤播散或多發(fā)腫瘤等因素不能手術(shù)切除的肝癌，經(jīng)內(nèi)科治療(分子靶向、免疫、化療等)聯(lián)合介入、放療等治療后轉(zhuǎn)化為可姑息性切除；這部分患者如果肝功能Child-Pugh A或B級，可考慮積極治療，爭取積極轉(zhuǎn)化。

1.1 分子靶向藥物 索拉非尼、樂伐替尼是晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。亞太地區(qū)索拉非尼有效率為3.3%[1]。既往多個報道[2-6]顯示，索拉非尼治療后腫瘤降期達(dá)部分緩解或完全緩解后有機(jī)會行手術(shù)治療。REFLECT研究[7]顯示，樂伐替尼有效率為21.5%，樂伐替尼對亞洲肝癌患者，尤其是HBV相關(guān)性肝癌患者獲益顯著。

1.2 免疫治療 CheckMate040研究[8]顯示，Nivolumab一線治療肝癌有效率為20%，二線治療有效率為15%。Keynote224研究[9]顯示，Pembrolizumab二線治療肝癌有效率為16.3%。

1.3 化療 EACH研究[10]顯示，F(xiàn)OLFOX4一線治療肝癌有效率為8.2%。

1.4 放療[11]對局限于肝內(nèi)的中晚期肝細(xì)胞癌，通過姑息性放療，一部分患者可出現(xiàn)腫瘤縮小或降期，從而獲得手術(shù)切除的機(jī)會(包括肝移植)，屬于轉(zhuǎn)化治療。肝細(xì)胞癌伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓者，應(yīng)給予外放療。文獻(xiàn)[12]顯示，下腔靜脈癌栓放療效果優(yōu)于門靜脈癌栓。肝細(xì)胞癌患者無論腫瘤位于何處，都可以考慮外放療可能帶來的好處，但肝功能為Child-Pugh C級是肝內(nèi)病灶放療的相對禁忌；對局限于肝內(nèi)的肝細(xì)胞癌，接受介入栓塞化療后有腫瘤殘存者，外放療可以補(bǔ)充介入治療的不足。肝功能為Child-Pugh A級者， 全肝耐受放療劑量為28～30 Gy(常規(guī)分割)或23 Gy(4～8 Gy大分割)，V30≤60%(V30為接受30 Gy以上劑量的肝臟體積)。肝內(nèi)病灶的大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)勾畫必須結(jié)合動脈相、靜脈相互相參考；MRI對肝內(nèi)病灶顯示較清楚，PET-CT可以了解肝外病灶情況，GTV勾畫應(yīng)盡量參考多種影像學(xué)資料。肝癌放療照射野設(shè)計(jì)的一個重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強(qiáng)大再生能力。在設(shè)計(jì)放射野時，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝組織不受照射，讓這部分正常肝組織在大部分肝臟受到照射情況下得以再生。放療治療肝癌或癌栓有效率為60%～70%。

1.5 介入治療 介入治療已經(jīng)被公認(rèn)為中晚期肝癌的首選治療。介入治療采用局部靶向藥物灌注、腫瘤血管栓塞及冷凍消融等方式集中殺滅腫瘤細(xì)胞，能最大限度地降低腫瘤負(fù)荷，同時還可以結(jié)合抗腫瘤血管生成藥物等，在臨床取得了良好的治療效果。介入治療方法中，TACE已普遍被認(rèn)可是治療中晚期肝癌的首選。TACE只適用于手術(shù)不能切除的肝癌、肝癌的降期治療(圍手術(shù)、移植創(chuàng)造條件)，以及手術(shù)后“預(yù)防性”治療。而對于手術(shù)可切除的、消融/微波獲得局部完全滅活、嚴(yán)重肝腎功能障礙、心肺功能不能耐受TACE以及有惡病質(zhì)的患者，則不推薦采用TACE。TACE治療肝癌有效率為15%～61%。

1.6 聯(lián)合多種治療模式

1.6.1 靶向聯(lián)合免疫治療[13]靶向聯(lián)合免疫治療被授予突破性療法。貝伐珠單抗聯(lián)合Atezolizumab一線治療肝癌有效率為36%。侖伐替尼聯(lián)合Pembrolizumab一線治療肝癌有效率為41.8%～44.8%[14]。PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼二線治療肝癌初步報道有效率為50%。索拉非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期肝癌的Ⅱ期研究(摘要TPS 464)[15]、卡博替尼聯(lián)合阿特珠單抗治療晚期肝癌Ⅰb期研究(摘要TPS 478)[16]、PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于肝癌一線治療的臨床研究正在進(jìn)行中，期待陽性結(jié)果。

1.6.2 分子靶向藥物聯(lián)合TACE 多項(xiàng)研究[17-18]結(jié)果顯示索拉非尼聯(lián)合TACE治療可提高有效率，延長生存[17-18]。START研究[19]顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌總有效率為69.5%。

1.6.3 放療聯(lián)合TACE 對局限于肝內(nèi)的大肝癌不宜手術(shù)切除者，通過TACE、放療的綜合治療，使腫瘤縮小或降期，可讓一部分患者獲得手術(shù)切除機(jī)會，從不能根治到獲得根治。TACE可以栓塞腫瘤的動脈血供，減少腫瘤負(fù)荷，延緩腫瘤進(jìn)展。TACE和外放療結(jié)合，可提高腫瘤控制率并延長患者生存期，Meta分析[20]顯示，介入治療結(jié)合外放療3年總生存期較單純介入治療提高10%～28%。 韓國多中心回顧性分析[21]顯示，78.4%接受外放療的肝細(xì)胞癌患者，都接受過TACE。對肝內(nèi)腫瘤伴有動靜脈瘺的患者，外放療可使20%患者動靜脈瘺消失，從而繼續(xù)接受介入治療[22]。對伴有肝外轉(zhuǎn)移者，可對肝內(nèi)病灶進(jìn)行TACE，肝外病灶進(jìn)行外放療，以減輕患者癥狀。放療與TACE聯(lián)合治療肝癌有效率為40%～80%。

1.6.4 TACE聯(lián)合射頻消融(RFA) TACE聯(lián)合RFA治療無法手術(shù)的肝癌有效率為86.7%。

1.6.5 免疫治療聯(lián)合化療 卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案在晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行，期待陽性結(jié)果。

1.6.6 免疫治療聯(lián)合其他局部治療方式(放療、TACE、RFA) 前期的臨床探索發(fā)現(xiàn)，放射治療和其他局部治療(如TACE和RFA)可以通過誘導(dǎo)局部炎癥和釋放抗原來激活免疫系統(tǒng)并提高PD-1抗體的療效。研究[23-29]表明，放療、TACE和RFA通過釋放腫瘤相關(guān)抗原并刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞遷移到小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)來誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。因此，抗PD-1抗體的隨后使用可以控制這些小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)[30]。有研究[31]顯示，RFA治療后，62.3%的患者腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，證實(shí)了腫瘤相關(guān)抗原的釋放，高水平腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞患者的無復(fù)發(fā)生存率顯著高于低水平腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞患者。相關(guān)臨床研究正在開展中。

1.6.7 同步放化療 對局部不可切除的肝細(xì)胞癌患者采用同步放化療作為局部治療，放療時行動脈內(nèi)化療。同步放化療表現(xiàn)出良好的反應(yīng)，使局部晚期肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌[32]。

1.6.8 分子靶向藥物聯(lián)合放療 Ⅱ期臨床研究[33]顯示，索拉非尼聯(lián)合外放療療效未有提高，而不良反應(yīng)卻增加，因此肝內(nèi)病灶放療必須謹(jǐn)慎聯(lián)合使用索拉非尼[33]。但放療前后使用分子靶向藥物是可行的。

1.6.9 放療中抗HBV治療 韓國研究[34]報道，48 例HBV感染并發(fā)肝細(xì)胞癌的患者接受外放療，16例放療前和放療中服用抗病毒藥物，32例未服用抗病毒藥物，結(jié)果顯示未抗病毒組21.8%(7/32)發(fā)生HVB復(fù)制，抗病毒組則未發(fā)生病毒復(fù)制，兩組HBV活動發(fā)生率有顯著差異[34]。因此，對于HBV DNA陽性的肝癌患者建議應(yīng)用核苷類藥物抗病毒治療， 并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋酯治療，防止HBV復(fù)制活躍。

2 肝功能失代償(Child-Pugh C級)的肝癌

肝功能失代償(Child-Pugh C級)肝癌經(jīng)內(nèi)科治療后轉(zhuǎn)化為Child-Puch B級，可行手術(shù)切除、TACE及放療。

2.1 積極內(nèi)科治療和保肝

2.1.1 基礎(chǔ)支持治療 臥床休息，給予高熱量、高蛋白質(zhì)、低脂肪飲食，進(jìn)食不足者適當(dāng)給予靜脈營養(yǎng)，有肝性腦病傾向者應(yīng)減少經(jīng)口攝入蛋白質(zhì)。減少探視，避免感染，保持大便通暢。

2.1.2 病因治療 戒酒，停止接觸肝毒性藥物，HBV、HCV感染者及時給予抗病毒治療等。

2.1.3 肝功能支持 保證足夠熱量支持，靜脈補(bǔ)充葡萄糖、維生素、氨基酸等。肝內(nèi)膽汁淤積可給予熊去氧膽酸膠囊，肝細(xì)胞炎癥可應(yīng)用甘草酸等保肝藥物?？奢斎胄迈r血漿或人血白蛋白，輔助肝細(xì)胞修復(fù)和再生。補(bǔ)充維生素K1，糾正凝血功能紊亂。

2.1.4 防止并發(fā)癥 合并食管胃底靜脈曲張者口服卡維地洛降門靜脈壓力。腹腔積液者適當(dāng)引流腹水、利尿治療。

2.2 肝功能轉(zhuǎn)化后抗腫瘤治療 肝功能失代償(Child-Pugh C級)肝癌經(jīng)內(nèi)科治療后轉(zhuǎn)化為Child-Puch B級，經(jīng)過充分評估及MDT討論后可選擇適合的治療方法，如手術(shù)切除、TACE及放療或藥物治療等，期間密切監(jiān)測肝功能變化，避免再次進(jìn)入Child-Pugh C級。

2.3 肝功能Child-Pugh B級晚期肝癌患者免疫治療效果 Child-Pugh B級晚期肝癌因?yàn)轭A(yù)后較差，既往的臨床研究都將這類患者排除在外。然而根據(jù)由中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查寫作組牽頭的《中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查》[35]數(shù)據(jù)顯示，36.16%的中國肝癌患者的Child-Pugh分級屬于B級。CheckMate-040隊(duì)列5針對Child-Pugh B級患者進(jìn)行了研究[36]，并在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討大會上公布了研究結(jié)果。研究入組了Child-Pugh B級(B7-B8)晚期肝癌患者49例，其中既往未接受過索拉非尼者25例，接受過索拉非尼者24例，給予納武利尤單抗治療直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為研究者評估的客觀緩解率。由于CheckMate-040研究1/2期隊(duì)列幾乎所有的患者(98.5%)為Child-Pugh A級，因此將Child-Pugh B級隊(duì)列患者與1/2期隊(duì)列進(jìn)行間接比較。 Child-Pugh B級隊(duì)列的49例患者中，多數(shù)(75.5%)Child-Pugh B級評分為B7分。分別有28.6%和40.8%的患者合并血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移。中位隨訪16.3個月時，Child-Pugh B級總體隊(duì)列中，6例患者獲部分緩解(未接受和接受過索拉非尼組各3例)，研究者評估的客觀緩解率和疾病控制率分別為12.2%和55.1%。在既往未接受索拉非尼治療的患者中，疾病控制率達(dá)到60%。

3 肝癌播散轉(zhuǎn)移、ECOG體質(zhì)評分>2的肝癌

肝癌播散轉(zhuǎn)移、ECOG體質(zhì)評分>2不能抗腫瘤治療，經(jīng)內(nèi)科綜合治療后轉(zhuǎn)化為ECOG體質(zhì)評分<2，可行姑息性藥物治療。

3.1 積極內(nèi)科綜合治療

3.1.1 基礎(chǔ)支持治療、對癥處理 甲羥孕酮增加食欲和體質(zhì)量，改善一般狀況。余同2.1.1。

3.1.2 保肝措施 肝功能支持、抗病毒治療、防治并發(fā)癥等同1.6.9、2.1.3、2.1.4。

3.2 ECOG轉(zhuǎn)化后抗腫瘤治療

3.2.1 姑息性藥物治療 藥物治療建議初始減量，后根據(jù)患者ECOG體質(zhì)評分及血液學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

3.2.2 抗腫瘤綜合治療 若初始治療有效，后根據(jù)患者病情及腫瘤負(fù)荷，建議MDT討論，決定綜合治療模式，爭取轉(zhuǎn)化。

4 HBV高載量肝癌

HBV高載量肝癌經(jīng)抗病毒治療后病毒載量有所降低，再行介入、放療、化療，可降低HBV再激活風(fēng)險，持續(xù)抗病毒治療有助于減少根治術(shù)后復(fù)發(fā)。

4.1 持續(xù)抗病毒治療減少復(fù)發(fā)的機(jī)制 HBV感染是我國肝細(xì)胞癌發(fā)生的最主要致病因素，應(yīng)重視并積極治療。長期抗病毒治療可有效抑制HBV復(fù)制和再激活，降低肝癌患者手術(shù)及TACE后肝衰竭發(fā)生率，減輕肝臟炎癥，改善肝纖維化，降低手術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，明顯提高總存活率?？共《緫?yīng)答時間、病毒耐藥變異等均是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。因此，選擇速效、低耐藥核苷類藥物非常重要。由于肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，常需反復(fù)進(jìn)行手術(shù)、TACE、放療、消融等治療，易引起HBV再激活，故主張長期抗病毒治療。HBV相關(guān)肝癌患者長期應(yīng)用核苷類藥物抗病毒治療可降低肝癌術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，提高存活率，是肝癌患者綜合治療的重要組成部分。

4.2 再激活HBV的風(fēng)險藥物 肝癌中很多常見的臨床方案和藥物會引起HBV的再激活，根據(jù)美國胃腸病協(xié)會指南總結(jié)的可能重新激活HBV藥物分為高危風(fēng)險藥物、中危風(fēng)險藥物以及低危風(fēng)險藥物。臨床上使用這些藥物需要監(jiān)測和預(yù)防性使用抗病毒治療以降低再激活風(fēng)險[37]。

高危風(fēng)險藥物：如果接受蒽環(huán)類藥物、中高劑量皮質(zhì)類固醇激素>4周等治療，超過10%的現(xiàn)癥感染或已康復(fù)的乙型肝炎感染者將出現(xiàn)較高的HBV再激活風(fēng)險；中危風(fēng)險藥物：任何接受HBsAg陰性，抗-HBc陽性者使用蒽環(huán)類或中高劑量皮質(zhì)類固醇激素>4周等治療的康復(fù)或現(xiàn)癥感染者將面臨中度風(fēng)險的HBV再激活；低危風(fēng)險藥物：導(dǎo)致低于1%的患者發(fā)生HBV再激活的藥物(HBsAg陰性，抗-HBc陽性者使用低劑量皮質(zhì)類固醇激素>4周等)。

4.3 再激活HBV的治療 除了藥物，肝癌治療中的臨床方案也會引起HBV的再激活，如肝臟的外科切除，局部消融以及介入化療等方案，都會不同程度地引起HBV的再激活[15]。

4.4 抗病毒治療藥物 據(jù)《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識》[37]，具體治療方案如下：HBV相關(guān)性肝癌患者建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物(恩替卡韋或替諾福韋酯)。肝癌手術(shù)后進(jìn)行抗病毒治療可為肝癌患者帶來顯著的生存獲益，無論是中位無疾病進(jìn)展生存期還是總生存期，接受抗病毒治療的患者都比對照組顯著延長。