周虹利 綜述 張學(xué)東 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶市眼科研究所，眼科學(xué)重慶市市級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400010)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病的重要并發(fā)癥，是全球范圍內(nèi)損害成年人視力的主要眼病之一[1]；糖尿病的另一微血管并發(fā)癥——糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，與DR有著密切的關(guān)系，也是我國終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的主要病因[2]。ESRD患者由于腎功能衰竭，需要通過血液凈化治療，以代替腎臟進(jìn)行代謝產(chǎn)物的清除、體液穩(wěn)態(tài)的維持。血液凈化方式較多，如血液透析(hemodialysis，HD)、血液濾過、血液灌流(吸附)以及血漿置換等，廣義上也包括了腹膜透析，其中以HD應(yīng)用最為廣泛。HD過程中，血液中溶質(zhì)通過透析半透膜隨濃度梯度擴(kuò)散，某些尿毒癥毒素以及未能通過腎排出體外的多余的水分得以清除，使機(jī)體血流動力學(xué)達(dá)到穩(wěn)定，改善了ESRD患者鈣磷代謝紊亂、營養(yǎng)狀態(tài)，提高了患者的生存率和生存質(zhì)量，延緩了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但近年越來越多的臨床研究[3]發(fā)現(xiàn)，HD對眼結(jié)構(gòu)和功能也會造成某些影響，導(dǎo)致部分長期透析的患者會同時并發(fā)某些眼部疾病。其中HD對DR的發(fā)生發(fā)展有一定的干預(yù)作用，現(xiàn)將HD對DR的利與弊綜述如下。

1 DR，DN和HD的臨床相關(guān)性

DR與DN作為糖尿病的微血管并發(fā)癥，它們在病理、發(fā)病率和病程上一定的平行性，兩者相互預(yù)測，相互影響。Zhang等[4]對250例2型糖尿病伴DN患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DR的存在與腎小球病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，DR是DN進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hung等[5]也發(fā)現(xiàn)：患DR的DN患者發(fā)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)更高。同時有臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)：某些反應(yīng)腎功能指標(biāo)的改變?nèi)缒虬椎鞍着c肌酐之比的升高和腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)下降也是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在我國和許多發(fā)達(dá)國家，DN是ESRD的主要病因，且其發(fā)病率和透析治療率有上升趨勢，而ESRD人群中DR的情況不容樂觀。有橫斷面研究[7]顯示：在全因HD患者中DR的患病率很高(45%)，在終末期DN患者中DR的發(fā)生率甚至達(dá)到了79%；且通過隨訪3年發(fā)現(xiàn)，HD人群中DR與高病死率有一定的關(guān)系。Jamal等[8]也發(fā)現(xiàn)：在100名終末期DN患者中，51.0%患有DR，其中68.63%為非增生期DR，31.37%為增生期DR。因此，關(guān)注終末期DN患者以及HD人群中的DR情況非常重要，隨訪DR患者的腎功能也不容忽視，應(yīng)當(dāng)盡早發(fā)現(xiàn)DN患者的眼部并發(fā)癥，以便早期評估患者疾病的預(yù)后情況，進(jìn)行更加詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分層和早期對癥治療。

2 HD對DR的影響

2.1 改善作用

2.1.1 HD可改善黃斑水腫、滲出

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是造成DR患者視力損傷的主要原因之一。在某些因素作用下，視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障受到破壞，引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性升高、脂質(zhì)或蛋白大分子滲出加強(qiáng)以及視網(wǎng)膜細(xì)胞外液的異常聚集，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜及黃斑的水腫和滲出[9]。對ESRD患者而言，腎功能衰竭常常伴隨的低蛋白血癥會使血漿膠體滲透壓降低，腎性高血壓則會增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的靜水壓力，這些因素均會增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致黃斑水腫。故對合并ESRD的DME患者來說，改善黃斑水腫需要同時改善患者的全身情況，如調(diào)整高血壓、體液潴留、低蛋白血癥以及其他異常的血流動力學(xué)狀態(tài)，因此HD治療可糾正上述全身情況，可能會改善黃斑水腫。

有學(xué)者[10]首次對透析前后黃斑滲漏情況進(jìn)行了前瞻性研究，觀察22例40眼增生性DR伴黃斑滲漏的患者，對比引入透析4周后的眼底熒光造影，發(fā)現(xiàn)其中70%的患者黃斑區(qū)的熒光滲漏無明顯變化。但近年來有某些觀察時間更長的研究認(rèn)為HD對DME有改善作用。有學(xué)者[11-12]觀察到了引入透析一段時間后DME患者黃斑區(qū)滲出及水腫得到明顯改善的病例，1例患者[12]接受全視網(wǎng)膜激光光凝和多次抗新生血管生長因子治療后DME未得到控制，而接受腹膜透析3個月后，該患者DME程度明顯改善，黃斑厚度顯著降低。同時有短期對比研究[13]發(fā)現(xiàn)：SRD患者在透析后短期內(nèi)黃斑中心凹厚度有所下降，與透析后升高的血漿膠體滲透壓呈顯著負(fù)相關(guān)，且這一變化在DME患者中尤為明顯[14]。這些研究認(rèn)為：通過血液透析治療，患者液體過載得到糾正，血清滲透壓、血管收縮壓降低，血漿膠體滲透壓升高，多余的液體從眼組織間隙進(jìn)入血管，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度下降、黃斑水腫減輕；而因?yàn)镈ME患者存在視網(wǎng)膜屏障功能損傷，且視網(wǎng)膜血管通透性更高，所以這種液體轉(zhuǎn)移更為顯著，黃斑厚度下降更加明顯。

2.1.2 HD通過改善全身情況影響DR

由于腎濾過功能異常所致的鈉過剩、心血管功能異常、體循環(huán)容量增大，以及腎素血管緊張素醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能的異常等因素，大部分慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者的血壓偏高[15]。一項(xiàng)涵蓋了3 939例CKD患者的隊(duì)列研究[16]發(fā)現(xiàn)：高血壓的患病率與GFR呈負(fù)相關(guān)，CKD4級及其以上(GFR＜30 mL/min/1.73 m2)的患者92%均患有不同程度的高血壓。高血壓不僅會對大血管造成損傷，也是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)格控制血壓對DR的進(jìn)展具有顯著的保護(hù)作用[17]。而HD可以通過濾過多余體液、達(dá)到干體重，以達(dá)到降低血壓的效果。有回顧性研究[18]發(fā)現(xiàn)：HD過程中血漿體積每減少5%，透析后的收縮壓和舒張壓分別平均減少1.50 mmHg和2.56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，這些變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每周透析3次的患者，血壓在透析間期會隨體重的升高而升高，故對于合并頑固性高血壓的ESRD患者，可選擇高強(qiáng)度HD治療方案，縮短透析間期，限制透析間期體重增加，不僅可減少口服降壓藥的使用，也可更加穩(wěn)定地控制血壓，改善心血管結(jié)局和視網(wǎng)膜血管情況[19]。

隨著GFR的下降和腎病病程的發(fā)展，尿毒癥毒素會在ESRD患者體內(nèi)蓄積，使腎功能進(jìn)一步惡化，甚至并發(fā)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷等。某些尿毒癥毒素也是損傷視網(wǎng)膜血管、加重DR病情的重要原因。以晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)為例，這種主要由腎臟排泄的中大分子物質(zhì)，不僅能通過直接誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的異常交聯(lián)，增加血管硬度，改變血管結(jié)構(gòu)和功能，還可誘導(dǎo)白細(xì)胞釋放自由基及蛋白酶，進(jìn)而損傷周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，影響血管通透性和調(diào)節(jié)功能[20]。AGEs已被證實(shí)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞衰亡、DR發(fā)生的主要原因[21]。而HD可以通過超濾作用以及生物半透膜的溶質(zhì)彌散作用以達(dá)到清除血液中的尿毒癥毒素的目的。不過對于AGEs這類中大分子毒素而言，血液濾過治療以及HD聯(lián)合血液灌流療法的清除作用更佳[22]。未來可考慮根據(jù)ESRD患者尿毒癥毒素種類及其并發(fā)癥的相關(guān)致病因子來選擇更為合適的透析方法，以達(dá)到更加個性化、針對性的血液凈化治療。

2.2 加重作用

2.2.1 HD可加重全身的氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)是機(jī)體抗氧化能力與自由基的產(chǎn)生之間失去平衡而導(dǎo)致的組織損傷。氧化劑是有氧代謝的正常產(chǎn)物，但在某些病理生理?xiàng)l件下可以過量產(chǎn)生，導(dǎo)致體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)堆積，使機(jī)體處于OS狀態(tài)[23]。OS同時也是DR的重要病理原因之一。由于富含不飽和脂肪酸，視網(wǎng)膜細(xì)胞對ROS非常敏感，視網(wǎng)膜及其微血管更易受到OS的損傷[24]；而DR的微血管損傷主要是通過高血糖誘導(dǎo)的四種途徑造成：激活多元醇通路、蛋白激酶通路、己醣胺通路以及增加細(xì)胞AGEs的形成及其受體的表達(dá)；這些途徑都與ROS的過度產(chǎn)生有關(guān)[25]。

慢性腎衰竭患者由于尿毒癥毒素、高容量負(fù)荷、代謝性酸中毒等原因，機(jī)體氧化還原平衡狀態(tài)被打破，容易進(jìn)入OS狀態(tài)；而雪上加霜的是，HD治療過程會加重機(jī)體的氧化反應(yīng)。Witko-Sarsat等[26]發(fā)現(xiàn)：血漿晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物作為氧化反應(yīng)強(qiáng)度的標(biāo)志，在接受HD的ESRD患者中的水平甚至高于ESRD未透析患者，可能與透析時間長度、透析相關(guān)貧血、透析通路的感染以及透析膜的生物不相容等有關(guān)[27]?，F(xiàn)已證實(shí)HD相關(guān)的OS會導(dǎo)致動脈粥樣硬化、淀粉樣變性、營養(yǎng)不良等一系列改變[27]，故可以推測，HD可以通過加重機(jī)體的OS而加重眼底微血管病變的發(fā)生發(fā)展，但需要進(jìn)一步的研究明確兩者關(guān)系。早在上個世紀(jì)，對HD患者進(jìn)行抗氧化治療已經(jīng)有所嘗試，如使用維生素E修飾的纖維素透析膜、服用抗氧化藥物[28]等，均改善了患者的OS水平和心血管疾病的發(fā)展，故對長期HD治療的患者開展抗氧化治療的必要性應(yīng)該得到更為廣泛的重視。

2.2.2 HD相關(guān)抗凝治療可加重眼底出血風(fēng)險(xiǎn)

對透析患者而言，出血風(fēng)險(xiǎn)是值得關(guān)注的問題。為了維持血液流動、防止血栓形成，尿毒癥患者從前期造瘺、深靜脈導(dǎo)管置管術(shù)后，到長期透析的過程中常規(guī)需要使用抗凝劑；此外，當(dāng)發(fā)生血透導(dǎo)管功能障礙、動靜脈通路血栓等情況時，主要以組織凝血酶原激活劑為主要治療藥物，這無疑進(jìn)一步加重了出血風(fēng)險(xiǎn)。而DR患者因視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮損傷、視網(wǎng)膜新生血管等因素，本身眼內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高，在引入HD并全身使用抗凝劑后玻璃體視網(wǎng)膜出血的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)更加得到重視。

由于出血風(fēng)險(xiǎn)相對較高，糖尿病和DR是抗凝治療的相對禁忌證。直到1997年，美國心臟病學(xué)會[29]觀察了數(shù)萬例DR患者，在溶栓治療后僅有0.03%的患者發(fā)生眼出血，因此提出肝素化和溶栓治療在DR患者中是安全的，DR不應(yīng)該成為溶栓抗凝治療的禁忌證。對于擇期眼科手術(shù)、有較高眼底出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可考慮采取其他抗凝方案，最常見的是枸櫞酸鹽局部抗凝[30]。使用枸櫞酸鹽可以避免肝素引起的血小板減少，但可能導(dǎo)致高鈉血癥、代謝性堿中毒和低鈣血癥，增加透析后續(xù)治療的難度。所以在預(yù)防透析的DR患者眼內(nèi)出血方面，重視患者眼部基礎(chǔ)疾病、控制血壓并根據(jù)患者情況使用合適的抗凝溶栓藥物相當(dāng)重要。

2.2.3 HD可誘發(fā)視神經(jīng)損傷

DR不僅是一種微血管病變，也是一種神經(jīng)病變。糖尿病患者因高血糖、代謝異常及血流動力學(xué)異常等因素，視神經(jīng)的營養(yǎng)代謝功能受損，產(chǎn)生糖尿病性視神經(jīng)病變，且這一病變自早期開始貫穿整個DR過程[31]。然而，ESRD和長期的HD會對中小血管造成損傷，引起眼小動脈粥樣硬化，且透析常見并發(fā)癥——透析后低血壓，亦會導(dǎo)致為視乳頭供血的眼睫狀后短動脈灌注不足。兩種因素共同引起視乳頭缺血水腫，可加重糖尿病視神經(jīng)病變的發(fā)展。

非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arterial ischemic optic neuropathy，NAION)是一種雖然罕見但已公認(rèn)的透析相關(guān)視神經(jīng)病變。作為缺血性視神經(jīng)病變中最常見的類型，NAION與視乳頭的動脈灌注壓下降所致缺血密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為單/雙側(cè)視力無痛性急劇下降、視野缺損和視敏度異常，眼底表現(xiàn)為視盤旁的扇形水腫或彌漫形視盤水腫，呈輕度淡白色或充血[32]。自1986年至今，共有約31例透析相關(guān)的NAION病例報(bào)道[33-34]，其中，HD后發(fā)生低血壓(收縮壓下降超過20 mmHg)的患者更容易出現(xiàn)NAION，發(fā)生過NAION的HD患者另一眼發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)更高[34]。因此參與HD的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高警惕，重視透析性低血壓、低灌注的危害，尤其要關(guān)注已經(jīng)發(fā)生過NAION的患者；對突發(fā)視力下降的HD患者需及時進(jìn)行眼科檢查，明確診斷后可予以經(jīng)驗(yàn)性皮質(zhì)類固醇治療、積極擴(kuò)容、抗血小板治療等[35]。

3 結(jié)語

DR作為影響糖尿病患者視力的主要眼病，在終末期DN人群中的發(fā)病率相當(dāng)高，我們應(yīng)當(dāng)更加重視此人群的DR情況。HD作為血液凈化治療最常用的方式，不僅改變了ESRD患者的全身情況，對DR的發(fā)生發(fā)展也產(chǎn)生了一定的影響。通過清除多余體液、改變機(jī)體血流動力學(xué)，HD可升高血漿膠體滲透壓、使機(jī)體達(dá)到干體重，促進(jìn)視網(wǎng)膜層間液體進(jìn)入血管，減輕DME，并維持ESRD患者的血壓水平；同時HD利用生物半透膜的濾過和彌散作用，清除了血液中對視網(wǎng)膜微血管有害的尿毒癥毒素，然而HD對DR也有加重作用。因透析通路感染、生物半透膜不相容等原因，HD可使機(jī)體產(chǎn)生更多的氧自由基，可能會加重視網(wǎng)膜的氧化損傷；透析所必須的全身性抗凝治療則會增加DR患者眼底出血的風(fēng)險(xiǎn)；透析后因血壓下降誘發(fā)視乳頭灌注不足，以至于視神經(jīng)缺血缺氧，加重DR的視神經(jīng)損傷。綜上所述，HD對DR而言有利有弊，眼科和腎內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)共同重視長期透析患者的專科情況，并為合并DR的透析人群制定更為合適的隨訪計(jì)劃；同時根據(jù)透析患者的并發(fā)癥致病因素選擇更為合適的血液凈化模式以及抗凝方案，適當(dāng)予以抗氧化治療，以減輕HD的負(fù)面作用。