納米材料在緩控釋農(nóng)藥中的應(yīng)用

王慧賢 ，梁郭棟 ，郭瑞峰 ，范 娜 ，白文斌

（1.山西農(nóng)業(yè)大學(xué)高粱研究所，山西晉中030600；2.山西省名優(yōu)產(chǎn)品開發(fā)中心，山西太原030002）

農(nóng)藥作為一種重要的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料，在農(nóng)作物病蟲草害防治、作物生長發(fā)育調(diào)控、糧食豐產(chǎn)增收方面具有無可替代的作用。在我國，化學(xué)農(nóng)藥仍然是目前防治病蟲害最主要、最有效的手段?；瘜W(xué)農(nóng)藥的大量甚至超量投入在控制有害生物的同時(shí)，也帶來了諸如農(nóng)藥殘留超標(biāo)、生物多樣性下降、天敵種群被破壞、土壤和地下水污染、害蟲抗藥性與再猖獗等一系列涉及人類健康、生態(tài)安全的問題。因此，降低化學(xué)農(nóng)藥的使用量是我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)急需解決的重大問題[1]。為此，2015 年農(nóng)業(yè)部制訂了《到2020 年農(nóng)藥使用量零增長行動(dòng)方案》，并啟動(dòng)實(shí)施了“農(nóng)藥減施增效綜合技術(shù)研發(fā)”國家重點(diǎn)科技專項(xiàng)。圍繞農(nóng)藥減藥方案，國內(nèi)植保專家開展了以農(nóng)藥對(duì)靶傳輸理論為基礎(chǔ)，以植保機(jī)械、施藥技術(shù)、農(nóng)藥制劑、農(nóng)藥助劑為核心的農(nóng)藥減量創(chuàng)新體系的建設(shè)。目前，農(nóng)藥制劑正向著水基化、控釋化、智能化、省力化方向發(fā)展[2]。

農(nóng)藥緩控釋劑型因其具有提高活性物質(zhì)利用率、降低施用量、增加活性物質(zhì)穩(wěn)定性、延長持效期等優(yōu)點(diǎn)[3]，成為了農(nóng)藥劑型研究中最具開發(fā)潛力的一種劑型。農(nóng)藥緩控釋劑型是通過運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段，以天然或人工合成材料為基材，使農(nóng)藥有效成分按照預(yù)定的目標(biāo)實(shí)現(xiàn)有目的地釋放的技術(shù)。自1974 年美國Pennwalt 公司首次開發(fā)并研制成功甲基對(duì)硫磷微膠囊劑產(chǎn)品以來，國內(nèi)外開展了大量的農(nóng)藥微膠囊技術(shù)研究，成功開發(fā)了毒死蜱、辛硫磷、高效氯氟氰菊酯、吡唑醚菌酯、異噁草松等微膠囊產(chǎn)品，并陸續(xù)投放市場(chǎng)[4-5]。微膠囊劑粒徑一般為幾微米到幾百微米，在延長農(nóng)藥持效期、降低藥害、保持有效成分穩(wěn)定性方面具有突出的優(yōu)勢(shì)。但和傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型一樣，仍然存在著載藥粒子大、分散性、穩(wěn)定性差、有效成分利用率低、釋放性能和藥效不穩(wěn)定，毒副作用與殘留污染嚴(yán)重等劑型缺陷。

隨著納米技術(shù)的興起和發(fā)展，納米材料尺度效應(yīng)、智能表面和界面效應(yīng)及其優(yōu)異的藥物傳輸與控釋性能等特性為我們提供了設(shè)計(jì)不同于傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型的具有獨(dú)特物理、化學(xué)特性的納米農(nóng)藥新理念。運(yùn)用納米藥物學(xué)理論及納米材料制備技術(shù)，通過納米載體、藥效成分與助劑的有效復(fù)合，創(chuàng)制具有靶向傳輸、智能釋放、環(huán)境效應(yīng)等功能的農(nóng)藥新劑型，是緩解農(nóng)藥殘留污染和提高農(nóng)藥有效利用率的重要途徑，是實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥減量的重要手段，已經(jīng)成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[4-5]。

納米材料與技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展非常迅速，尤其是納米生物材料的開發(fā)。將納米生物材料應(yīng)用于緩控釋農(nóng)化產(chǎn)品的開發(fā)是目前農(nóng)藥制劑開發(fā)的熱點(diǎn)。

1 納米陶瓷材料

納米陶瓷是顯微結(jié)構(gòu)達(dá)到納米級(jí)水平的新型陶瓷材料，由于具有低毒、良好的生物相容性等特點(diǎn)，倍受人們的青睞[6-7]。納米陶瓷在醫(yī)藥領(lǐng)域主要應(yīng)用于硬組織修復(fù)材料、藥物緩控釋載體等。其常用作生物醫(yī)用材料的有二氧化硅（SiO2）、羥基磷灰石（HA）、二氧化鈦（TiO2）、氧化鋁（Al2O3）等。

1.1 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅納米粒子（MSNs）是最具代表性的被開發(fā)用于生物醫(yī)藥的介孔材料，由于具有比表面積高、納米孔徑尺寸可調(diào)、穩(wěn)定性好、滲透性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，在藥物傳輸與釋放領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。自VALLET-REGI 等[8]于2001 年首次提出介孔二氧化硅可以作為藥物載體用于藥物的可控釋放之后，它在藥物緩釋領(lǐng)域的研究迅速展開。ZHAO等[9]制備了負(fù)載嘧霉胺的介孔二氧化硅納米粒，通過處理黃瓜葉片結(jié)果表明，負(fù)載嘧霉胺的介孔二氧化硅納米粒子在黃瓜體內(nèi)向上傳導(dǎo)，劑量大小對(duì)嘧霉胺藥劑在黃瓜體內(nèi)的吸收、分布無顯著影響。在黃瓜葉片施用后，黃瓜可食部分表現(xiàn)為低風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)于介孔二氧化硅，雙殼層中空介孔二氧化硅殼材料具有更大的負(fù)載能力。CAO 等[10]報(bào)道了一種以碳量子點(diǎn)為熒光源的雙殼層中空介孔二氧化硅的制備，其制備的MSNs 具有穩(wěn)定的熒光和雙殼中空結(jié)構(gòu)，這既有利于MSNs 在生物體內(nèi)可視化追蹤，又有利于提高農(nóng)藥的載藥量和增強(qiáng)其控釋性能。進(jìn)一步通過對(duì)碳量子點(diǎn)為熒光源的雙殼層中空介孔二氧化硅負(fù)載殺菌劑吡唑醚菌酯生物活性的研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)蘆筍莖枯病原菌具有良好的生物活性。影響介孔二氧化硅載藥釋藥性能的因素主要有孔尺寸、孔的連通性、介孔材料表面性質(zhì)及殼層厚度[11]。為了使介孔二氧化硅更加滿足藥物載藥控釋的實(shí)際需求，研究者根據(jù)其表面富含有硅羥基對(duì)其進(jìn)行改性修飾。修飾介孔二氧化硅的方法主要有：一是通過將氨基、羧酸、烷基、硫醇等功能基團(tuán)與硅源、硅烷偶聯(lián)劑一起參與反應(yīng)，在介孔生成的同時(shí)把功能基團(tuán)引入；二是利用硅烷偶聯(lián)劑在其表面嫁接官能團(tuán)；三是利用高分子聚合物包覆介孔二氧化硅。GAO 等[12]以中空介孔二氧化硅（HMS）為內(nèi)層材料，以聚丙烯酰胺（PDAAM）為外層材料，利用表面引發(fā)的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合技術(shù)將PDAAM 接枝到HMS 上，實(shí)現(xiàn)了HMS 的功能化。且以溴氰蟲酰胺（CNAP）為模型藥物，制備了溴氰蟲酰胺緩釋制劑。結(jié)果表明，CNAP@HMS-PDAAM 具有高的載藥能力（50%），至少25 d 的持續(xù)釋藥特性，在水稻葉片上的黏附特性優(yōu)于CNAP@HMS。KAZIEM等[13]利用α- 環(huán)狀糊精修飾中空介孔二氧化硅（HMS）制備了對(duì)酶敏感的氯蟲苯甲酰胺緩釋納米粒子，具有較強(qiáng)的載藥能力（42%）。

1.2 羥基磷灰石

納米羥基磷灰石作為一種新型高性能納米生物材料，因其具有良好的生物相容性、再吸收性以及多孔性，常作為藥物載體材料[14-15]。LIANG 等[16]以無機(jī)羥基磷灰石（HAP）納米顆粒為核心，有機(jī)海藻酸鹽（Alg）為外殼，成功合成了HAP@Alg 納米顆粒。通過在海藻酸鹽溶液中加入CaCl2和磷酸溶液，得到了可控制顆粒大?。?60 ～650 nm）的HAP@Alg 粒子。YANG 等[17]采用核/殼層策略合成了中空核心和介孔殼層結(jié)構(gòu)的生物相容和可生物降解的中空介孔羥基磷灰石納米顆粒（hmHANPs），與固體羥基磷灰石納米顆粒相比，人工合成的hmHANPs 具有許多優(yōu)點(diǎn)，中空和介孔結(jié)構(gòu)提高了藥物的裝載能力，而羥基磷灰石薄殼結(jié)構(gòu)減少了藥物的突釋。PRIYANKA 等[18]制備了莠去津羥基磷灰石納米顆粒，并系統(tǒng)考察了莠去津、羥基磷灰石的量以及pH 對(duì)藥物吸附的影響。

2 介孔碳材料

介孔碳納米顆粒具有很高的生物活性、易修飾的表面以及持續(xù)的釋放行為等特點(diǎn)，被認(rèn)為是新一代藥物載體和藥物控釋平臺(tái)。隨著制備方法的改進(jìn)，粒徑和孔徑可調(diào)、尺寸均一的介孔碳納米顆粒被成功制備，并逐漸應(yīng)用于藥物緩控釋載體[19-22]。介孔碳納米顆粒良好的介孔結(jié)構(gòu)既是藥物分子的儲(chǔ)藏場(chǎng)所，又可作為藥物分子的擴(kuò)散通道。通過調(diào)控孔的大小，可制備不同用途的藥物緩控釋載體[23]。NIU 等[24]以聚氧乙烯/聚氧丙烯/聚氧乙烯兩親嵌段共聚物（F127）、TEOS 和酚醛樹脂為原料合成了介孔碳，將非諾貝特作為模型藥物，裝入介孔碳。研究發(fā)現(xiàn)，該藥物的理化性質(zhì)和藥物負(fù)載方式對(duì)藥物釋放率有顯著影響。

3 天然聚合物

天然高分子材料是指沒有經(jīng)過人工合成的，天然存在于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)的大分子有機(jī)化合物。天然高分子材料來源廣泛，具有優(yōu)良的生物相容性和降解性、易于改性等特性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。

3.1 殼聚糖

殼聚糖（CS）是一種廣泛應(yīng)用于藥物緩釋系統(tǒng)的可生物降解的天然高分子載體材料，殼聚糖基載體材料不僅可以實(shí)現(xiàn)藥物的智能控制釋放，而且還具備優(yōu)異的抗菌和促愈作用。以殼聚糖基制備的緩釋系統(tǒng)主要有微球、微囊、納米粒、水凝膠和緩釋膜等。殼聚糖納米膠囊常用制備方法有離子凝膠法、微乳液法、乳化溶劑擴(kuò)散法及納米沉淀法等。BRUNEL 等[25]制備了殼聚糖納米凝膠，用于吸附銅（II），研究發(fā)現(xiàn)，銅（II）- 殼聚糖復(fù)合物的形成取決于酸堿度，降低酸堿度（即殼聚糖氨基的質(zhì)子化）可觸發(fā)銅（II）的釋放。CHAUHAN 等[26]以殼聚糖和三聚磷酸鈉（TPP）為主要原料，采用離子凝膠法制備了己唑醇聚合物納米膠囊，包封率為73%。土壤釋放研究表明，己唑醇在堿性環(huán)境中釋放最慢。殼聚糖對(duì)pH 敏感，因此，常被用作pH 響應(yīng)型納米智能農(nóng)藥的制備材料。

殼聚糖單獨(dú)作為緩釋載體材料，制備的載藥納米粒子存在持效期短、機(jī)械性能差、釋藥性能不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因此，研究者通常將殼聚糖與其他聚合物材料共聚或復(fù)合制備載藥納米粒子。ZHANG 等[27]制備了負(fù)載毒死蜱藥物的殼聚糖- 聚乳酸- 二棕櫚?；字Ｒ掖及罚―PPE）共聚物納米顆粒。該納米顆粒具有較高的毒死蜱負(fù)載能力和持續(xù)釋放特性，隨著共聚物與毒死蜱質(zhì)量比的增加，納米顆粒尺寸、負(fù)載量和包封率逐漸降低。通過調(diào)整共聚物與毒死蜱的比例，可以控制毒死蜱的釋放。XU 等[28]采用納米沉淀法制備了吡唑醚菌酯殼聚糖- 丙交酯共聚物納米顆粒。隨共聚物與藥物的質(zhì)量比由50∶1 調(diào)整到5∶1，納米顆粒的大小由77 nm 增加到128 nm，釋放性能研究表明，載藥納米顆粒呈現(xiàn)出最初的突釋、隨后的持續(xù)釋放和pH 受控的釋放形態(tài)。

殼聚糖納米纖維是殼聚糖作為緩釋載藥材料的另一種應(yīng)用形式。將殼聚糖通過靜電紡絲技術(shù)制備成殼聚糖納米纖維后，由于納米纖維高的比表面積和孔隙度，提高了藥物裝載能力，在生物醫(yī)學(xué)和藥物輸送中具有巨大的潛力。MENG 等[29]采用靜電紡絲法制備了聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）/殼聚糖納米纖維，通過調(diào)整PLGA 和殼聚糖的比例可以得到表面光滑的納米纖維。對(duì)負(fù)載藥物芬布芬的釋藥性能研究表明，釋放率隨殼聚糖含量的增加而增加，納米纖維的排列會(huì)影響其釋放行為。

3.2 木質(zhì)素

木質(zhì)素是構(gòu)成植物骨架的三大成分之一，是在自然界中含量?jī)H次于纖維素的生物質(zhì)。由于其復(fù)雜的三維網(wǎng)狀分子結(jié)構(gòu)、可降解性以及可直接用于土壤上等特點(diǎn)，使其在藥物的緩釋領(lǐng)域具有特殊的優(yōu)勢(shì)。DENG 等[30]以堿木質(zhì)素為原料制備了木質(zhì)素偶氮聚合物，并通過自組裝制備了均勻膠體，研究表明該球狀膠體具有中空結(jié)構(gòu)，對(duì)阿維菌素載藥量大于60%。中空的木質(zhì)素基偶氮聚合物膠體球具有良好的控藥釋放性能。SUN 等[31]以木質(zhì)素和聚丙烯酸為原料，制備了一種新型復(fù)合多孔水凝膠，用于百草枯、氟氯氰菊酯、氰氟草酯的控制釋放，復(fù)合多孔水凝膠綜合性能優(yōu)于聚丙烯酸酯水凝膠。

4 合成聚合物

聚合物材料因其具有生物相容性高、安全無毒且具有優(yōu)異的緩控釋性能，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。其主要分為兩大類，分別為生物降解型聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸- 乙醇酸的共聚物、聚丙交酯、聚（ε- 己內(nèi)酯）及聚氰基丙烯酸烷基酯等；非生物降解性聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚酰胺等。生物降解性聚合物是納米藥物緩控釋載體的優(yōu)先選擇材料。

4.1 聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）

聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）由2 種單體——乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，具有良好的生物降解、成囊和成膜性能，被廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。制備PLGA 聚合物納米顆粒最常用的方法是乳化溶劑蒸發(fā)法和納米沉淀方法。PLGA 納米粒子作為緩控釋載體材料，其載藥量受溶劑和表面活性劑種類、PLGA 濃度、表面活性劑濃度、制備方法等因素的影響[32-33]。為了克服傳統(tǒng)的負(fù)載藥物的聚合物納米顆粒存在釋放性能不穩(wěn)定，藥物突釋問題，目前通常采用層層包覆、聚合物修飾等手段。LU 等[34]采用殼聚糖（CS）修飾了PLGA 納米顆粒，制備了不同比例的CS-PLGA 納米顆粒。隨著CS 量的增加，顆粒尺寸從132.8 nm增加到172.7 nm，Zeta 電位從-20.8 增加到25.6，藥物封裝效率由65.8%提高到87.1%。經(jīng)CS 改進(jìn)后，PLGA 納米顆粒的初始突釋量減少，經(jīng)CS 修飾的PLGA 納米顆粒的藥物釋放速率在pH 值5.5 比pH 值7.4 時(shí)更快。

4.2 兩親性共聚物

兩親性共聚物是由親水段和疏水段按一定順序排列組成的，有AB 型、ABA 型等，利用兩親性聚合物構(gòu)建載藥系統(tǒng)時(shí)，疏水端形成內(nèi)核以包裹疏水農(nóng)藥，親水端分散在水中提高載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性。親水端材料主要有殼聚糖、木質(zhì)素、纖維素衍生物、海藻酸鈉、聚乙二醇（PEG）、聚氧化乙烯（PEO）、聚丙烯酰胺（PAM）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等，疏水端材料主要有聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己內(nèi)脂、膽酸、清蛋白等[35]。單甲氧基聚乙二醇- 聚乳酸- 乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA）是一種重要的緩釋材料，親水端mPEG 的引入克服了粒徑大的缺點(diǎn)，其更有利于納米膠束的形成。ZHANG 等[36]以mPEG-PLGA 制備了井岡霉素和己唑醇的納米顆粒，具有良好的尺寸分布和緩釋性能，對(duì)禾谷絲核菌的防治效果優(yōu)于傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑。

5 小結(jié)與展望

將納米技術(shù)應(yīng)用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，尤其是農(nóng)化產(chǎn)品的開發(fā)是現(xiàn)代農(nóng)藥制劑開發(fā)的重要方向，也是解決農(nóng)產(chǎn)品殘留污染的重要途徑。農(nóng)藥產(chǎn)品中疏水性農(nóng)藥居多，水溶性差，利用納米技術(shù)可以提高疏水藥物溶解度，改善噴霧藥液的理化性質(zhì)，增大農(nóng)藥的葉面附著、滯留與覆蓋性能，減少流失，有助于提高農(nóng)藥有效利用率。利用介孔二氧化硅、介孔碳材料、殼聚糖、聚乳酸- 羥基乙酸共聚物、兩親性嵌段共聚物等納米新材料，通過物理吸附、化學(xué)修飾等加工手段，結(jié)合對(duì)靶應(yīng)用場(chǎng)景，對(duì)農(nóng)藥傳統(tǒng)劑型進(jìn)行設(shè)計(jì)改造，是提升農(nóng)藥分散性能和緩釋性能的重要手段，也是未來改善傳統(tǒng)農(nóng)藥性能發(fā)展的主流方向。

納米材料和技術(shù)的發(fā)展，給農(nóng)藥劑型設(shè)計(jì)加工提供了更多的策略，特別是納米材料的靶向傳導(dǎo)和控制釋放可以實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥的精準(zhǔn)供給，提高農(nóng)藥對(duì)靶傳輸，降低環(huán)境污染風(fēng)險(xiǎn)。納米材料的小尺寸、界面效應(yīng)等獨(dú)特性能，為開發(fā)環(huán)境響應(yīng)型納米智能農(nóng)藥提供了可行之策，未來農(nóng)藥劑型將朝著納米緩控釋智能化的方向發(fā)展。