那斐 李紅亮

摘? ? ? 要： 不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)作為還原反應(yīng)中的重要組成部分被廣泛應(yīng)用于各類化合物、藥物的研究與工業(yè)生產(chǎn)中。轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)最顯著的特點是通過有機含氫化合物作為氫供體，避免了危險系數(shù)較高的氫氣的使用。當(dāng)前，在不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中應(yīng)用最廣泛的有機催化劑當(dāng)屬手性磷酸催化劑。綜述了手性磷酸催化在不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中的最新進展，同時系統(tǒng)闡述了近幾年硼烷作為氫供體形成的磷酸硼烷催化體系及其參與的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)。

關(guān)? 鍵? 詞：不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng);手性磷酸催化劑;硼烷;磷酸硼烷

中圖分類號：O621.25+1? ? ? ?文獻標(biāo)識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）11-2621-04

Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Transfer

Hydrogenation and Application of Boro-Phosphate

NA Fei， LI hong-liang

（School of Pharmaceutical Science and Technology， Tianjin University， Tianjin 300072， China）

Abstract： Asymmetric transfer hydrogenation， as one primary section of reduction reaction， has been widely used and developed both in laboratory and industry. The main characteristic of asymmetric transfer hydrogenation is to utilize organic compounds as hydrogen source instead of hazardous H2 gas. Chiral phosphoric acids are most extensively used organic catalyst in asymmetric transfer hydrogenation. In this paper， recent development of asymmetric transfer hydrogenation with chiral phosphoric acids was described， and a new system of boro-phosphate with borane as hydrogen source was introduced as well as related asymmetric transfer hydrogenation reactions.

Key words： Asymmetric transfer hydrogenation; Chiral phosphoric acid; Borane; Boro-phosphate

不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)是還原類反應(yīng)中的重要分支之一。2001年，日本教授Noyori正是因為其在不對稱氫化領(lǐng)域的貢獻，獲得了諾貝爾化學(xué)獎。隨后，眾多學(xué)者的不斷探索推動了不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的高速發(fā)展，諸多高產(chǎn)率高選擇性的不對稱轉(zhuǎn)化正被不斷報道。轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的最顯著特征是通過價廉易得的有機含氫化合物作為還原過程中的氫供體替代常見的危險性較高的氫氣。除此之外，該類反應(yīng)的環(huán)保價值及催化劑的低敏感性等特點促使其成為科學(xué)家研究的熱點方向之一（圖1）。

最早的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)可追溯到百年以前，1903年KNOEVENAGEL教授通過鈀黑實現(xiàn)了1，4-二氫對苯二甲酸二甲酯的歧化反應(yīng)，生成了相應(yīng)的對苯二甲酸二甲酯和順式六氫對苯二甲酸[1]。而首次的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)報道于20世紀(jì)80年代，隨著過渡金屬催化劑的高速發(fā)展，多種金屬被應(yīng)用于不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)之中[2]。

相比于金屬催化劑，有機小分子催化劑由于其廣泛的應(yīng)用性、低毒性、綠色環(huán)保等特性在過去數(shù)十年開始走進科學(xué)家的視野，并且越來越多的科研人員開始投身于有機催化劑催化的不對稱合成中去。1989年，BATRA教授首次通過氨基酸催化劑實現(xiàn)了無金屬的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，但是ee值（對映體過量）僅為62%[3]。隨著過去20年中有機小分子催化劑的高速發(fā)展，越來越多種類的有機催化劑參與的高效轉(zhuǎn)化相繼被報道。在不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中，包括手性磷酸催化劑、手性胺催化劑以及硫脲類催化劑在內(nèi)的諸多催化劑都展示出了出色的催化作用，而其中表現(xiàn)最突出的便是手性磷酸催化劑[4-6]。

1? 手性磷酸催化劑在不對稱催化氫化中的應(yīng)用

手性磷酸催化劑突出的應(yīng)用價值已在各類反應(yīng)類型中被證實。在溫和條件下，該類催化劑就能實現(xiàn)多類反應(yīng)中目標(biāo)化合物的高產(chǎn)率及高選擇性的轉(zhuǎn)化，如親核加成反應(yīng)[7]、Diels-Alder反應(yīng)[8]等。從圖2的結(jié)構(gòu)上看，手性磷酸催化劑主要骨架包括聯(lián)二萘酚（BINOL）和八氫聯(lián)二萘酚（H8-BINOL）等。由于質(zhì)子的存在，磷酸催化劑歸屬于布朗斯特酸。在參與反應(yīng)時，可以提供質(zhì)子與電子云密度較高的基團相結(jié)合，同時磷氧羰基可以作為Lewis堿性位點，與底物中的質(zhì)子相結(jié)合。在不同的反應(yīng)機理中不同的結(jié)合位點可以單獨發(fā)揮作用即單活化模式，也可以兩個結(jié)合位點同時參與活化，即雙活化模式或者雙功能活化模式。催化劑中3、3位上不同的芳香族取代基團可以在結(jié)合位點周圍營造出獨特的空間結(jié)構(gòu)。通過空間位阻的限制以及部分反應(yīng)中存在的π-π相互作用，實現(xiàn)反應(yīng)的高選擇性的轉(zhuǎn)化。

目前手性磷酸催化劑已被用于眾多不飽和化合物的氫化還原中。首先，最值得關(guān)注的是針對碳氮雙鍵的還原（圖3）。2005年，Rueping教授最先提出手性磷酸催化的亞胺還原。通過Hantzsch酯作為氫供體以及20%（mol）的催化劑實現(xiàn)了相關(guān)手性胺的合成，ee值高達84%[9]。在2007年，Antilla教授通過不同骨架的磷酸催化劑實現(xiàn)了類似的轉(zhuǎn)化，以高達99%的ee值實現(xiàn)了手性α-氨基酯的合成[10]。

除了亞胺外，另一類底物的氫化反應(yīng)同樣值得關(guān)注。手性磷酸催化劑同樣可以高效催化含氮芳雜環(huán)（圖4）。RUEPING教授于2006年及2007年分別報道了以Hantzsch酯為氫供體手性磷酸催化的喹啉和吡啶的不對稱氫化還原反應(yīng)，得到了相應(yīng)的含有手性碳的四氫喹啉和四氫吡啶[11-12]。芳香環(huán)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)使得針對該類化合物的還原難度更高，而四氫吡啶和四氫喹啉類化合物常見于天然活性成分及藥物的骨架部分，由此可以認為此方法為該類化合物的不對成合成提供了極具價值的新途徑。

相比于磷酸催化劑在還原碳氮雙鍵中的廣泛應(yīng)用，其在碳碳雙鍵還原中的應(yīng)用被報道的不多，目前局限于催化活潑烯烴的氫化還原反應(yīng)，如烯胺和不飽和羰基化合物。烯胺可以在反應(yīng)過程中很好地轉(zhuǎn)化為亞胺進而參與反應(yīng)[13]。而不飽和羰基化合物的氫化還原也僅有相對較活潑的不飽和醛和不飽和環(huán)酮可被手性磷酸催化還原[14-15]。2015年，孫建偉課題組報道了一類末端烯烴的還原（圖5）。通過手性磷酸催化劑實現(xiàn)了手性二芳基甲烷的合成，并且獲得較高的產(chǎn)率和選擇性[16]。作者通過簡單的模型推測了該反應(yīng)的過渡態(tài)。計算發(fā)現(xiàn)芳環(huán)上的羥基是必需的，并且在過渡態(tài)轉(zhuǎn)化為烯酮類中間體，與磷酸催化劑相結(jié)合，實現(xiàn)手性中心的生成。同時根據(jù)DFT（B3LYP-D3）計算E構(gòu)型中間體（0 kcal·mol-1）相較于Z構(gòu)型中間體（+2.1 kcal·mol-1）更加穩(wěn)定。

從以上幾類經(jīng)典的反應(yīng)可以看出，最常用的有機氫供體是Hantzsch酯，即1，4-二氫吡啶類化合物。根據(jù)RUEPING教授報道提出的可能性機理[7]，如圖6所示，Hantzsch酯的氮氫可以很好地和?；跸嗷プ饔?，同時磷酸的氫可以結(jié)合不飽和化合物上的氮，隨后Hantzsch酯4位的氫可以發(fā)生遷移轉(zhuǎn)化為吡啶類結(jié)構(gòu)，同時得到相應(yīng)的手性化合物。底物以及催化劑的空間位阻都對反應(yīng)選擇性有巨大的影響。

除了常見的Hantzsch酯作為氫供體外，還有日本的AKIYAMA教授報道的苯并噻唑啉結(jié)構(gòu)。2009年，該課題組首次通過此氫供體實現(xiàn)了酮亞胺的高效氫化轉(zhuǎn)化[17-18]。其機理與上述機理類似，同樣通過磷酸的兩個位點發(fā)揮作用。

2? BINOL衍生的磷酸硼烷在不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中的應(yīng)用

硼烷首次應(yīng)用于磷酸催化的不對稱氫化反應(yīng)是在2011年（圖7）。ANTILLA教授的課題組首次通過硼烷實現(xiàn)了酮的不對稱還原，得到了相應(yīng)的手性仲醇[19]。該方法以兒茶酚硼烷作為氫供體，通過N，N-二甲基吡啶（DMAP）作為添加劑，實現(xiàn)了手性醇的高效轉(zhuǎn)化。值得注意的是，該反應(yīng)的機理與上述其他氫供體參與的反應(yīng)有所不同。ANTILLA課題組提出了磷酸硼烷的概念并推測磷酸首先與兒茶酚硼烷相互作用，放出一分子氫氣，并形成了磷酸硼烷的前催化劑。其中，硼可以作為Lewis酸的位點，與底物的酮羰基產(chǎn)生很好的相互作用，而磷氧羰基依然可以作為Lewis堿的位點與體系中另一份子的硼烷的硼原子相結(jié)合，同時硼烷的氫加成至羰基碳上，實行酮向醇的轉(zhuǎn)化。根據(jù)作者硼譜推測，DMAP可以通過對磷酸硼烷的影響，并通過結(jié)合的空間位阻更好地提升反應(yīng)的選擇性。

自報道以來，磷酸硼烷開始受到化學(xué)家們的關(guān)注。除了首次實現(xiàn)的酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化還原外，2013年ENDERS教授課題組通過手性磷酸和兒茶酚硼烷形成的磷酸硼烷體系實現(xiàn)了亞胺的還? ? ?原[20-21]。與上述的兩種氫供體參與的不對稱還原亞胺相比，磷酸硼烷的催化同樣可以得到非常好的產(chǎn)率和選擇性。

在2019年，宋秋玲教授和他的團隊首次實現(xiàn)了2-取代吲哚的直接不對稱氫化反應(yīng)[22]，如圖8所示。吲哚類化合物相比于吡啶和喹啉類化合物的電子云密度和穩(wěn)定性更高，因此針對吲哚的氫化還原反應(yīng)更難實現(xiàn)。宋秋玲教授團隊通過引入水分子實現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化的高產(chǎn)率和高選擇性。該團隊還通過DFT計算以及一系列機理研究發(fā)現(xiàn)，水分子的加入促使磷酸硼烷與水相互作用形成磷酸硼酸，促使吲哚轉(zhuǎn)化位亞胺離子中間體，隨后再通過磷酸硼烷還原該中間體得到含有手性碳的氫化吲哚。同樣地，氫化吲哚也是生物活性分子以及藥物結(jié)構(gòu)中的基本骨架之一。宋秋玲教授團隊通過獲得的氫化吲哚為原料，實現(xiàn)了多種活性分子的合成，選擇性依然保持在較高水準(zhǔn)。

3? 總結(jié)與展望

本文概述了手性磷酸催化劑在不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中的廣泛應(yīng)用，介紹了手性磷酸催化劑的催化機理以及不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的特征。目前，該類轉(zhuǎn)化中應(yīng)用最廣泛的氫供體依然是Hantzsch酯，無論是碳氮雙鍵還是碳碳雙鍵都能展現(xiàn)很好的還原能力。苯并噻唑啉可以高效實現(xiàn)其中的部分轉(zhuǎn)化，但是應(yīng)用仍然不廣泛。新型催化體系磷酸硼烷的提出，很好地實現(xiàn)了Hantzsch酯無法實現(xiàn)的羰基的還原和吲哚的還原，完善了手性磷酸催化劑在不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中的應(yīng)用廣度。但是磷酸硼烷的體系和反應(yīng)機理還有待進一步研究，以解決目前不對稱氫化中的更高難度的問題，如鏈狀不飽和酮的選擇性碳碳雙鍵還原等。當(dāng)然，磷酸硼烷的價值不止于此，其優(yōu)化與純化也是下一步需要嘗試的工作，探索其除轉(zhuǎn)移氫化領(lǐng)域外的更豐富的應(yīng)用價值。

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