醫(yī)藥結合，助力藥物性肝損傷精準防控

肖小河

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

當今，藥物性肝損傷(DILI)不僅是國際肝病領域關注的熱點，也是全球安全用藥關注的熱點問題。茅益民教授和陳成偉教授在《Gastroenterology》雜志上撰文報道，我國DILI發(fā)生率高于西方國家，且中草藥和保健品所致DILI占26.81%[1]。由于缺少特異性檢測指標，DILI臨床診斷主要采取排他法，誤診率高[2]。如何科學厘清DILI與藥物之間的因果關系，實現(xiàn)精準診斷；如何闡明DILI成因和機制，實現(xiàn)精準防控，這一直是DILI診療以及藥物安全性研究領域的國際性難題。為了破解這一難題，近年來我國臨床專家與藥學專家攜手合作，醫(yī)藥結合，臨床科研結合，在中草藥肝損傷(HILI)評價與風險防控研究方面取得了多項重要成果，深化了對DILI的客觀性、成因及機制的科學認識。

針對當今國際DILI診斷普遍采用排他法的局限性、我國中西藥聯(lián)合用藥的普遍性以及中草藥本身的復雜性等因素，中國學者在臨床RUCAM量表評分的基礎上，提出并建立了DILI因果關系評價“整合證據鏈法”(integrated evidence chain, iEC)[3-4]。iEC法突出臨床鑒別經驗與藥學檢測指標相結合，強調中草藥應用史和中西藥聯(lián)用情況的調查，并將可疑導致肝損傷中草藥的生藥學溯源鑒定和質量檢測、外來有害物質和污染檢測、中草藥體內代謝產物檢測、體內生物標志物檢測、病證毒理學評價等檢測手段和指標整合納入因果關系評價體系中，多維度構建完整證據鏈，提高HILI診斷的精準性，降低HILI誤診率。iEC為科學厘清DILI相關藥物因果關系提供了新策略和方法，成為中華中醫(yī)藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》、國家藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》的關鍵技術和路徑，為實現(xiàn)藥源性肝損傷精準辨識和防控等提供了科技支持。2019年全球首個安全用藥信息網絡查詢共享共創(chuàng)平臺“安全藥問”在中國正式上線，有助于推動我國安全用藥風險管理從政府指令性監(jiān)管主導到全民共享共治轉變。

針對特定藥物的肝損傷研究，我國臨床專家和藥學專家聯(lián)手，采用藥物流行病學、臨床代謝組學、藥物基因組學等手段，科學揭示國際普遍關注的何首烏等系列中藥肝損傷的客觀性及成因和機制，闡明了何首烏肝損傷的發(fā)生主要與機體因素特別是免疫相關的遺傳背景有關，首次發(fā)現(xiàn)何首烏特異質肝損傷易感人群的基因標志物HLA-B*35∶01、免疫代謝標志物以及肝損傷易感物質[5-8]。研究結果提示，何首烏對絕大多數人群來說是安全的，但對極少數人群存在肝損傷風險，通過甄別易感人群、控制易感物質含量等措施可保證何首烏用藥安全。相關研究論文發(fā)表在《Hepatology》、《Archives of Toxicology》、《科學通報》等國內外權威雜志上，所提出的安全使用建議被國家藥品食品監(jiān)管部門采納，制定并頒布中華中醫(yī)藥學會《何首烏安全用藥指南》，這也是國際上首部針對單個中草藥品種制定的安全用藥指南。

基于醫(yī)藥結合這一理念，本次專欄邀請了多位活躍在DILI臨床和科研一線的專家撰寫了6篇專題文章，旨在從一個側面反映我國乃至國際DILI診療與研究的新進展和新觀點。其中，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心景婧、王伽伯等撰文“藥物性肝損傷臨床風險信號發(fā)現(xiàn)：挑戰(zhàn)與進展”，通過分析以臨床指標為主要監(jiān)測手段的DILI臨床風險信號的適用性和局限性，提出基于特異生物標志物的DILI風險信號發(fā)現(xiàn)與監(jiān)測策略和方法，以期實現(xiàn)DILI風險及早發(fā)現(xiàn)和防控。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院于樂成等撰文“藥物性肝損傷合并肝外藥物不良反應的發(fā)生機制及診療現(xiàn)狀”，深入梳理并剖析了國內外研究進展，為提高DILI合并肝外損傷的精準診治提供了重要啟示和參考。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心黃昂、鄒正升等撰文“藥物性肝損傷慢性化的研究近況”介紹了慢性DILI的定義、流行病學、危險因素、表現(xiàn)形式及診斷要點，同時分享了其團隊新創(chuàng)的慢性DILI治療方案“糖皮質激素逐步減量法”。深圳市第三人民醫(yī)院禹弘、陳軍等撰文“2019年歐洲肝病學會藥物性肝損傷指南更新要點和中國實踐”指出，新版歐洲肝病學會DILI指南對急性和慢性DILI診斷做出重新定義，對免疫檢測點抑制劑及抗結核藥物停藥標準提出了明確指導意見，并對一些特殊表型的DILI做出概括，強調對于草藥和膳食補充劑導致的DILI應予以高度重視，對我國DILI診治具有很好的參考價值。昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院楊雪、楊晉輝等撰文“藥物性肝損傷的研究進展”，總結了近年來DILI的相關進展包括可疑藥物、危險因素、發(fā)病機制、病理特點、臨床分型和表現(xiàn)、診斷標準及評估、網絡數據庫研究等，以期為 DILI的早期診斷、臨床分型、指導治療、判斷預后等提供更多參考。上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院羅瓊、劉成海等撰文“50例中草藥與西藥致藥物性肝損傷的肝組織病理學特點比較”，為DILI診斷特別是HILI診斷提供新的病理學特征和依據。

面對DILI這一日益嚴峻的挑戰(zhàn)，以及公眾對用藥安全更高的需求，通過我國臨床專家與藥學專家合作努力，正在積極創(chuàng)新符合中國國情的DILI精準診-治-防技術體系。但限于準備時間，很多優(yōu)秀稿件未能收錄到本次專欄，僅能擷英數篇，希冀拋磚引玉，為促進DILI研究不斷深入提供一些啟示，推動DILI防控向精準化發(fā)展，為破解DILI診療及防控提供“中國方案”。