傅睿 鐘文昭

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一類高度異質(zhì)性的疾病，其預(yù)后有較大差異。第八版肺癌TNM分期將Ⅲ期NSCLC分為ⅢA、ⅢB、ⅢC，其5年生存率分別為36%、26%和13%[1]。Ⅲ期NSCLC的診療涉及呼吸內(nèi)科、腫瘤科、胸外科、肺外科、放療科、病理科、實(shí)驗室、放射科、核醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科范疇，可選擇的治療方案包含手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等多種方式的排列組合。因此，Ⅲ期肺癌異質(zhì)性最高、預(yù)后最不確定、爭議最多，最需要多學(xué)科討論。

籠統(tǒng)地劃分，可以將Ⅲ期NSCLC分為Ⅲ期可切除和Ⅲ期不可切除。過去，可切除或不可切除的標(biāo)準(zhǔn)主要基于外科醫(yī)生的獨(dú)立判斷，即技術(shù)上的定義，例如淋巴結(jié)的大小、和周圍組織的間隙、是否融合等。也有針對Ⅲ期NSCLC的臨床試驗提出了基于生物學(xué)特征的不可切除定義[2]：(1)非鱗癌N2轉(zhuǎn)移；(2)左肺鱗癌，超過第5/6組淋巴結(jié)的N2；(3)右肺鱗癌，超過4R組淋巴結(jié)的N2。隨著人們對靶向和免疫治療更精準(zhǔn)的運(yùn)用，對腫瘤生物學(xué)特性更深入的認(rèn)識，今后可切除與不可切除的界限將更加多元化，將逐漸朝著手術(shù)技術(shù)結(jié)合個體化腫瘤生物學(xué)特征的新標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展。不論是可切除還是不可切除，兩者的治療核心都是盡可能地做到根治以追求治愈的可能。可切除的主要以ⅢA期為主，大部分ⅢB和ⅢC為不可切除，其中ⅢA期的數(shù)量占據(jù)了Ⅲ期NSCLC的“半壁江山”[1]。外科在Ⅲ期肺癌的治療地位不言而喻。

可切除的或潛在可切除的Ⅲ期NSCLC的治療，通常是以手術(shù)為核心的綜合治療。其中，ⅢAN2期可進(jìn)一步細(xì)分為4個亞組[3-4]：ⅢA1術(shù)前和術(shù)中未發(fā)現(xiàn)而術(shù)后病理確診的N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅢA2術(shù)中發(fā)現(xiàn)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅢA3術(shù)前檢查(縱隔鏡等淋巴結(jié)活檢方法或PET/CT)發(fā)現(xiàn)單站或多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅢA4 bulky或融合固定的N2淋巴結(jié)。ⅢA1和ⅢA2在術(shù)前影像學(xué)評估中為N0，可進(jìn)行根治性完全切除，具有直接手術(shù)的指征，術(shù)后根據(jù)病理類型、基因檢測結(jié)果選擇輔助治療方案。ⅢA3和ⅢA4徘徊在可切除與不可切除之間，可進(jìn)行多學(xué)科討論以制定治療方案。

因此，在治療前合理運(yùn)用影像學(xué)檢查(如全身PET/CT，頭顱MR，胸部CT，上腹部CT或超聲，骨掃描等)和纖維支氣管鏡，超聲支氣管鏡針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)等有創(chuàng)檢查以全面評估Ⅲ期NSCLC的亞分期十分重要。淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否直接影響整體治療決策。N分期對Ⅲ期亞分期具有重要臨床價值，當(dāng)其他手段難以確定時，有必要采取縱隔鏡或EBUS-TBNA進(jìn)行診斷。

一、“太平洋”同步放化療后免疫維持模式

不可切除的Ⅲ期NSCLC以放化療為主，根治性放化療能夠為病人提供一定的潛在治愈機(jī)會，但是根治性放化療后的后續(xù)治療選擇一直沒有定論。Pacific，中文可譯作“太平洋”或“溫和的，平靜的”。然而，Pacific研究引發(fā)的腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重大變革與“溫和平靜”可不沾邊。相反，它打破了傳統(tǒng)治療模式的固有思維，獨(dú)具匠心地關(guān)注于同步放化療后的維持治療[5]。針對Ⅲ期不可切除NSCLC，2周期根治性放化療結(jié)束后的42天內(nèi)，給予1年的durvalumab鞏固治療，目前公布的結(jié)果顯示，超過50%的病人在3年后仍存活[6]。當(dāng)前，Pacific研究幾乎確定了無法切除的局部晚期NSCLC的頭把交椅，接受標(biāo)準(zhǔn)的含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展者，接受Durvalumab作為鞏固維持治療的精妙設(shè)計令人拍案叫絕，已公布的成績十分亮眼，未來的總生存數(shù)據(jù)亦是可期。

二、“1+1”手術(shù)+輔助治療模式

曾經(jīng)，輔助化療是ⅢAN2病人術(shù)后治療的基本模式，毒性不小，收益不大。LACE薈萃分析證實(shí)，輔助化療在Ⅲ期的絕對獲益為5%[7]。現(xiàn)在，輔助靶向治療在ⅢAN2期表皮生長因子受體(EGFR)陽性NSCLC病人的獲益證據(jù)已然較為確切。在經(jīng)歷了BR19、RADIANT、SELECT等研究的曲折探索后，由中國多中心共同參與、歷時8年完成的大型Ⅲ期隨機(jī)對照研究ADJUVANT/CTONG1104研究，比較了術(shù)后輔助靶向和術(shù)后輔助化療的優(yōu)劣，率先證實(shí)EGFR-TKI的輔助治療的毒副作用更低，顯著提高無病生存期(DFS)，特別是N2人群獲益明顯[8]。同年，EVAN研究也得出了類似的結(jié)果[9]，兩項研究均支持ⅢAN2期EGFR陽性NSCLC病人在根治性切除術(shù)后進(jìn)行EGFR-TKI輔助靶向治療。在剛剛過去的2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，ADAURA研究，以統(tǒng)治級的療效結(jié)果獲得了提前揭盲的機(jī)會。在經(jīng)過完全手術(shù)切除的ⅠB/Ⅱ/ⅢA期EGFR突變NSCLC病人，既往接受或未接受術(shù)后輔助化療，隨機(jī)接受奧西替尼輔助靶向治療或安慰劑治療，其中約1/3是ⅢA期病人。結(jié)果顯示，奧西替尼輔助靶向方案在各個亞組中均展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效，顯著延長了中位DFS，在ⅢA期病人中HR更是達(dá)到了驚人的0.12，降低了疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。同時，ADAURA研究也部分回答了ADJUVANT研究留下的問題，即術(shù)后輔助TKI要用多久?，F(xiàn)在看來，3年似乎比2年更加合適。實(shí)際上，在這部分ⅢAN2的病人中，外科根治性手術(shù)和EGFR-TKI輔助靶向是剛?cè)岵?jì)、互為表里的關(guān)系。手術(shù)不但明確了腫瘤性質(zhì)、獲取足夠的組織得以評估腫瘤全貌、篩選出可能從輔助治療中獲益的病人、讓精準(zhǔn)治療成為可能，同樣重要的是外科手術(shù)將肉眼可見的腫瘤進(jìn)行根治性切除，降低了腫瘤負(fù)荷，直接使疾病得以緩解。輔助靶向承前啟后，通過獲益人群的精準(zhǔn)定位，以更低的毒性對體內(nèi)可能存在的微小殘留病灶(MRD)進(jìn)行清除，延緩了疾病的復(fù)發(fā)進(jìn)展。

三、“夾心餅”新輔助+手術(shù)+輔助模式

在臨床實(shí)踐中，除了輔助治療，新輔助治療也是Ⅲ期NSCLC的可選策略。國際肺癌聯(lián)盟(IASLC)的多學(xué)科工作小組曾在《Journal of Thoracic Oncology》上討論總結(jié)肺癌新輔助治療的優(yōu)勢：它能夠更早地針對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療，切除的標(biāo)本能夠全面評估新輔助治療后未清除的殘留細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境，提供了額外的時間窗進(jìn)行術(shù)前戒煙、發(fā)現(xiàn)未檢測到的轉(zhuǎn)移灶和其他手術(shù)禁忌證以避免無效手術(shù)[10]。然而，與輔助化療類似，新輔助化療對比單純手術(shù)的生存獲益也十分有限，發(fā)表在《Lancet》上的Mate分析顯示，5年生存率僅改善了5%[11]。2019年由全國17個中心參與的EMERGING/CTONG 1103研究，為EGFR-TKI新輔助治療增添了有力的證據(jù)。新輔助厄洛替尼靶向治療對比化療能帶來54.1%的客觀緩解率(ORR)，高于化療組的34.3%，將無進(jìn)展生存期(PFS)延長至21.5個月，顯著優(yōu)于11.9個月的化療組，疾病進(jìn)展風(fēng)險改善近60%[12]。與此同時，新輔助靶向治療的R0切除率和淋巴結(jié)降期率更有優(yōu)勢，圍術(shù)期并發(fā)癥兩組相當(dāng)，手術(shù)難度的提升如肺門結(jié)構(gòu)纖維化等也在可接受的范圍內(nèi)。與此同時，仍需要解答的問題也不少，包括新輔助靶向治療時長、術(shù)后輔助治療方案選擇與時長、能否針對其他靶點(diǎn)例如間變性淋巴瘤激酶(ALK)開展術(shù)前誘導(dǎo)的臨床轉(zhuǎn)化性研究。

免疫治療在晚期的搶眼表現(xiàn)也讓研究者有興致將其遷移至局部晚期。理論認(rèn)為，免疫治療激活自身的免疫系統(tǒng)，識別和記憶腫瘤抗原，形成“自體疫苗”，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在術(shù)前腫瘤負(fù)荷更高，抗原庫更復(fù)雜的情況下應(yīng)用免疫治療，更有利于發(fā)揮免疫系統(tǒng)監(jiān)視和殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[13]。目前，各大公司都以不同的方案，或單藥或聯(lián)合，瞄準(zhǔn)早期-局部晚期部署新輔助免疫臨床試驗。最早的CheckMate159研究，以nivolumab(納武利尤單抗)單藥新輔助免疫治療的初步探索結(jié)果，20例完全切除的病人中有9例(45%)達(dá)到病理顯著緩解(major pathological response，MPR)，不良反應(yīng)可耐受，術(shù)前免疫治療成功誘導(dǎo)了外周血中新抗原特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增[13]。NADIM研究針對ⅢA期NSCLC病人，術(shù)前予nivolumb+紫杉醇+卡鉑3周期新輔助治療，達(dá)到了83%的MPR和71%的pCR(pathological complete response)[14]。亮眼的結(jié)果支持了在潛在可切除的Ⅲ期病人中進(jìn)一步探索新輔助免疫聯(lián)合化療的價值。LCMC3研究入組了101例ⅠB～ⅢB期可手術(shù)NSCLC病人，包括8例驅(qū)動基因(例如EGFR，ALK)陽性的病人，術(shù)前接受2周期atezolizumab(阿特珠單抗)，90例最終接受了手術(shù)。在排除了驅(qū)動基因陽性(均無MPR)的病人后，MPR率達(dá)到18%(15/82)，包括4例pCR[15]。LCMC3研究的重大意義在于比起那些小樣本量的單臂研究，它的樣本量更大，并且入組了驅(qū)動基因陽性的病人，使我們能更加理性地看待新輔助免疫治療，更加合理地篩選可能獲益的人群。MK3475-223研究是一項正在開展的新輔助pembrolizumab(帕博麗珠單抗)應(yīng)用于ⅠB～ⅢA期可手術(shù)NSCLC的I期研究，初步取得了40%(4/10)的MPR[16]。有趣的是，該研究提示最后一次pembrolizumab治療到手術(shù)的治療間隔更長可能對應(yīng)更高的MPR率。

隨著相關(guān)研究結(jié)果的陸續(xù)公布，局部晚期NSCLC的治療似乎正處在一個新的時間節(jié)點(diǎn)——“新輔助免疫時代”。這一時代下有著太多問題值得深入探究：新輔助免疫的毒副反應(yīng)程度，對手術(shù)的延遲，免疫-手術(shù)的間隔，新輔助免疫對手術(shù)難度的提升是否可接受，術(shù)后的維持治療的方案與時長，如何確定獲益人群與最佳生物標(biāo)志物[例如PD-L1染色強(qiáng)度或TMB(tumor mutation burden)]，能否預(yù)測MPR率或者最終療效，腫瘤基因變異、ctDNA、治療后腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的改變、外周血免疫細(xì)胞亞群等在免疫療效的預(yù)測價值，影像學(xué)RECIST標(biāo)準(zhǔn)能否準(zhǔn)確評估新輔助免疫治療的療效，如何平衡影像與病理學(xué)評估的一致性和差異性，MPR的測量標(biāo)準(zhǔn)如何統(tǒng)一和推廣，MPR與DFS(disease free survival)和OS(overall survival)相關(guān)性的前瞻性研究證據(jù)。

Ⅲ期肺癌是早期與晚期肺癌之間的“十字路口”。早期肺癌延遲治療可能發(fā)展為Ⅲ期，Ⅲ期經(jīng)過規(guī)范化、精準(zhǔn)化治療有望逆轉(zhuǎn)為Ⅰ～Ⅱ期，進(jìn)而借助手術(shù)實(shí)現(xiàn)根治。Ⅲ期NSCLC是否可手術(shù)切除，過去這一界線的劃分是基于外科醫(yī)生的技術(shù)性獨(dú)立判斷，今后大趨勢是轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)技術(shù)結(jié)合個體化腫瘤生物學(xué)特征的新定義。NSCLC的規(guī)范診療離不開規(guī)范的多學(xué)科討論，否則容易出現(xiàn)強(qiáng)勢學(xué)科壓制弱勢、主觀偏見、過度治療或治療不足等不合理行為，例如在早期過度應(yīng)用輔助治療，局部晚期放化療得不到重視，晚期初治時就使用二線或三線方案等。隨著更多針對Ⅲ期NSCLC的研究結(jié)果出爐，外科醫(yī)生在除了把手術(shù)做漂亮的同時，也需要思考如何進(jìn)行跨學(xué)科的學(xué)習(xí)和探索性的研究。目前，全國各地都陸續(xù)建立了針對Ⅲ期NSCLC的多學(xué)科診療制度，希望通過合理的治療，最終使病人獲得最大的收益。