影像組學(xué)在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進展

吳佩琪

深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)鹽田醫(yī)院）放射科，廣東 深圳 518081

乳腺癌的發(fā)病率正逐年遞增，全世界每年約有130萬人診斷為乳腺癌，并且有40萬人死于該病[1]。有研究統(tǒng)計，中國女性最常見腫瘤是乳腺癌，占所有女性癌的15%，死亡率在女性惡性腫瘤中排第4位[2]，乳腺癌已成為婦女健康的最大威脅。原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是乳腺癌患者預(yù)后的兩個重要因素[3]，其中淋巴結(jié)狀態(tài)是評價腫瘤負荷的重要依據(jù)，準(zhǔn)確的腋窩淋巴結(jié)（ALN）分期對局部治療計劃的選擇、全身綜合治療決策和預(yù)后判斷等具有重要的指導(dǎo)作用。目前臨床上常用的傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法，包括超聲、鉬靶、CT和MRI等，難以在術(shù)前對乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行精準(zhǔn)評價，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查在評估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面仍存在很大挑戰(zhàn)。影像組學(xué)作為一種高通量的圖像定量特征數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以提取肉眼不可見的圖像深層次信息并用于建立臨床診斷、預(yù)后和預(yù)測模型，成為目前學(xué)術(shù)研究的一大熱點，影像組學(xué)已逐步開始應(yīng)用于乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測。

1 影像組學(xué)定義及其工作流程

1.1 影像組學(xué)定義

影像組學(xué)的概念由Lambin等[4]首先提出，即從放射影像的圖像中高通量地提取大量的影像特征。Lambin等[5]提出，影像組學(xué)是一種高通量的圖像定量特征數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，應(yīng)將影像組學(xué)提取的數(shù)據(jù)和患者的臨床信息、免疫組化信息及基因信息等數(shù)據(jù)結(jié)合起來，應(yīng)用于臨床決策支持體系，以提高診斷、預(yù)后和預(yù)測的準(zhǔn)確性，搭建起醫(yī)學(xué)影像與精準(zhǔn)醫(yī)療之間的橋梁。影像組學(xué)主要有兩個方面的優(yōu)勢：能對影像大數(shù)據(jù)進行高通量特征提取，獲得豐富的病灶深層次特征；能解析影像與臨床信息的關(guān)聯(lián)性，借此為臨床提供有價值的精準(zhǔn)診斷信息[6]。

1.2 影像組學(xué)工作流程

目前影像組學(xué)技術(shù)已發(fā)展成為融合影像、基因、臨床等信息的輔助診斷、分析和預(yù)測的方法，其基本流程主要包括醫(yī)學(xué)影像采集、圖像分割、特征提取與篩選、模型與分類器的構(gòu)建等步驟[7]。

1.2.1 醫(yī)學(xué)影像采集 影像組學(xué)分析的首要步驟就是進行影像數(shù)據(jù)采集，如超聲、鉬靶、CT和MRI等[8]，一般采集的圖像均以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信格式儲存于圖像存檔和通信系統(tǒng)中，確保所采集的數(shù)據(jù)管理有序，并便于存取和檢索，為影像組學(xué)研究提供了極大便利。

1.2.2 圖像分割 圖像分割是影像組學(xué)分析的關(guān)鍵步驟，準(zhǔn)確的圖像分割對于圖像特征提取具有重要意義。目前圖像分割可分為人工分割、半自動分割和自動分割，一般認(rèn)為人工分割的精度最高，可作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但缺點是可重復(fù)性差、耗時較長。自動分割則通過一些圖像分割算法，提高了分割速度，但分割準(zhǔn)確性有待進一步提高。半自動分割一般是由計算機對目標(biāo)區(qū)域進行自動分割后，再由影像科醫(yī)師進一步細化目標(biāo)區(qū)域輪廓，從而在提高分割速度的同時達到更好的分割準(zhǔn)確性，因此實用性更強[9]。目前圖像分割算法比較經(jīng)典的是基于閾值的分割算法、基于邊緣的分割算法和基于區(qū)域的分割算法，此外，隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等的圖像分割方法也逐漸應(yīng)用于臨床研究中[10-11]。

1.2.3 特征提取與篩選 提取目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的高維度特征數(shù)據(jù)以定量描述其屬性是影像組學(xué)的核心。傳統(tǒng)影像學(xué)對病灶的評估主要依賴于影像醫(yī)師肉眼提取的定性特征，如病灶邊緣是否規(guī)則、強化模式等，在計算機中，這些定性表型的特征描述統(tǒng)稱為“語義”特征[12]。傳統(tǒng)影像學(xué)對乳腺癌灶進行視覺分析時存在主觀性強的缺點，而影像組學(xué)通過計算機可提取到圖像深層次定量特征。目前研究中常提取的影像組學(xué)特征包括形態(tài)特征、一階統(tǒng)計特征、紋理特征和小波特征等四大類[7]。形態(tài)特征描述的是病灶所在區(qū)域三維空間的形狀和大小。一階統(tǒng)計特征即灰度直方圖特征，屬于一維統(tǒng)計信息，描述的是圖像內(nèi)體素的強度分布情況。紋理特征描述的是灰度的空間相關(guān)特性或體素強度的空間分布，提供了圖像上不同灰度級的相對位置信息，其分別從灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣和灰度區(qū)域大小矩陣特征進行紋理描述，其中灰度共生矩陣特征是目前圖像特征描述方法中應(yīng)用最為廣泛的一種紋理特征，描述的是圖像中灰度值的空間依賴性，也可以反映紋理模式和灰度空間的內(nèi)在聯(lián)系[13]。小波特征是在直方圖特征和紋理特征的基礎(chǔ)上，進一步使用多尺度的小波濾波處理，然后對不同小波域的圖像進行特征提取，從而獲得更加精準(zhǔn)的影像特征信息[14]。

在一定的樣本量下，特征向量維數(shù)過高時會增加計算的復(fù)雜程度，使預(yù)測模型的性能下降，造成“維度災(zāi)難”，對所提取的大量影像組學(xué)特征進行降維將有助于預(yù)測模型性能提升、減少模型訓(xùn)練時間、避免模型過度擬合、提高模型泛化能力。特征降維的具體方法包括特征抽取和特征選擇兩類。特征抽取是指通過已有特征的組合建立一個新的特征子集，其主要思想是原始空間中樣本之間的距離在低維空間中得以保持，最常用的無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法是主成分分析和聚類分析，最常用的監(jiān)督算法是線性判別分析（LDA），又稱Fisher線性判別[15]。特征選擇是指不經(jīng)過變換，直接從原始特征集合中選擇一個子集作為目標(biāo)特征向量，目前常見的特征選擇方法包括過濾式、包裹式和嵌入式三類[15]。過濾式方法以排序技術(shù)為選擇變量的標(biāo)準(zhǔn)，使用適當(dāng)排序準(zhǔn)則對變量進行評分，并設(shè)定閾值篩選變量，該法適用于非常高維的數(shù)據(jù)集，計算簡單、速度快，其中文獻報道較為有效的是Wilcoxon檢驗[16]、最小冗余最大相關(guān)性[17]和互信息特征選擇[18]等。包裹式方法計算量較大，應(yīng)用相對較少，常用的有遺傳算法和粒子群優(yōu)化算法。嵌入式方法是在學(xué)習(xí)過程中搜索最佳特征子集的方法，該法注意了數(shù)據(jù)之間的相互依賴性以及與分類器的交互，是目前研究的熱點，常用的包括最小絕對收縮與選擇算子（Lasso）[19]、遞歸特征消除[20]、支持向量機（SVM）[17]和決策樹[21]等。

1.2.4 模型與分類器的構(gòu)建 建立預(yù)測模型是影像組學(xué)分析為臨床提供輔助工具的關(guān)鍵步驟，用于建模的方法包括基于統(tǒng)計學(xué)和基于機器學(xué)習(xí)的方法?；诮y(tǒng)計學(xué)的建模方法主要包括Logistic回歸和偏最小二乘回歸法。Logistic回歸簡便易行，一般用于二分類預(yù)測模型構(gòu)建，也可用于多分類預(yù)測模型，是目前影像組學(xué)研究中最受歡迎且較為常用的建模方法。偏最小二乘回歸法則主要用于多元回歸建模，尤其是各變量內(nèi)部高度線性相關(guān)時，該法更有效[22]。機器學(xué)習(xí)是指從已知數(shù)據(jù)中獲得規(guī)律，并利用規(guī)律對未知數(shù)據(jù)進行預(yù)測的方法，屬于人工智能中一個新的研究領(lǐng)域，可用于自然語言處理、圖像識別、生物信息學(xué)以及風(fēng)險預(yù)測等，分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)兩種。常用的有監(jiān)督學(xué)習(xí)分類器包括SVM[17]、隨機森林[23]和決策樹[21]等，常用的無監(jiān)督學(xué)習(xí)分類器包括k鄰近算法、K-means和高斯混合聚類等[24]。機器學(xué)習(xí)算法中SVM和隨機森林兩個模型在文獻報道中表現(xiàn)都很穩(wěn)定，應(yīng)用較為廣泛[25]。

2 影像組學(xué)在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進展

有研究對109例乳腺癌患者ALN狀態(tài)進行了鉬靶、CT和MRI評估[26]，結(jié)果顯示，鉬靶、CT和MRI診斷ALN轉(zhuǎn)移的敏感度分別為14.0%、93.0%和95.3%，特異度分別為84.8%、57.6%和65.2%，準(zhǔn)確度分別為56.9%、71.6%和77.1%。另有研究比較了超聲、鉬靶、CT和MRI在195例乳腺癌患者ALN狀態(tài)評估方面的價值[27]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4種影像學(xué)檢查方法單獨診斷ALN轉(zhuǎn)移的敏感度最高者為MRI（82.1%）、特異度最高者為鉬靶（96.6%）、準(zhǔn)確度最高者為CT和MRI（均為79%），當(dāng)4項檢查聯(lián)合應(yīng)用且檢查結(jié)果一致時，診斷ALN轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為70.2%、97.5%和92.9%。以上研究結(jié)果表明，目前臨床上常用的傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法，包括超聲、鉬靶、CT和MRI等，難以在術(shù)前對乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行精準(zhǔn)評價，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查在評估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面仍存在很大挑戰(zhàn)。目前國內(nèi)國際上已有基于影像組學(xué)方法預(yù)測乳腺癌ALN或前哨淋巴結(jié)（SLN）轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究報道，大大提高了乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的準(zhǔn)確性。

2.1 基于MRI的影像組學(xué)在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進展

目前基于MRI影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究已相對豐富。有研究[28]提取了72例乳腺癌患者動態(tài)對比增強磁共振成像（DCE-MRI）圖像中6大類共385個影像組學(xué)特征，降維選擇后得到均勻度、全角度集群突出方差、全角度相關(guān)性、長行程優(yōu)勢及表容比5個影像組學(xué)特征用于建立乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，訓(xùn)練集中AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.953、0.893、0.926、92.6%（50/54），驗證集中AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.944、0.900、1.000、88.9%（16/18），結(jié)果提示基于影像組學(xué)特征構(gòu)建的預(yù)測模型能無創(chuàng)地對乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移風(fēng)險做出有效評估，但該研究樣本量較小，并存在一定的選擇偏倚，可能影響統(tǒng)計學(xué)效能。Cui等[29]研究提取了102例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像中的影像組學(xué)特征，采用Lasso法進行特征篩選，對每個特征進行了單獨分析，然后進行特征組合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組合特征的效果明顯優(yōu)于任何單個特征。進一步采用SVM、KNN和LDA3個分類器在5倍交叉驗證中進行ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)預(yù)測，結(jié)果表明，SVM分類器預(yù)測乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的效果顯著高于KNN分類器和LDA分類器，AUC、準(zhǔn)確度分別為0.861 5、89.54%。該研究提示基于DCE-MRI影像組學(xué)特征的預(yù)測模型對乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測價值。有研究從411例乳腺癌患者的術(shù)前DCE-MRI圖像中提取了808個影像組學(xué)特征，采用SVM構(gòu)建了一個由12個與ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)影像組學(xué)標(biāo)簽組成的影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測模型[30]，但該模型預(yù)測能力中等，訓(xùn)練集和驗證集中的AUC分別為0.76和0.78。進一步采用Logistic回歸，結(jié)果乳腺癌患者臨床特征與影像組學(xué)標(biāo)簽開發(fā)列線圖，發(fā)現(xiàn)該列線圖對ALN轉(zhuǎn)移具有出色的預(yù)測能力，訓(xùn)練集和驗證集中的AUC為0.84和0.87，該研究提示基于DCE-MRI的影像組學(xué)標(biāo)簽列線圖可以用作協(xié)助臨床醫(yī)生評估乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移的工具。Dong等[31]研究提取了146例乳腺癌患者T2加權(quán)脂肪抑制（T2-FS）和彌散加權(quán)（DWI）MRI圖像上癌灶的10 962個影像組學(xué)特征和4個非影像組學(xué)特征，采用Logistic回歸進行SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建，結(jié)果顯示，由T2-FS圖像提取影像組學(xué)標(biāo)簽組成的預(yù)測模型在訓(xùn)練集、驗證集中的AUC分別為0.847、0.770，由DWI圖像提取影像組學(xué)標(biāo)簽組成的預(yù)測模型在訓(xùn)練集、驗證集中的AUC分別為0.847、0.787，兩種圖像提取的影像組學(xué)特征組成的聯(lián)合模型在訓(xùn)練集、驗證集中的AUC分別為0.863、0.805，提示充分利用從解剖學(xué)（T2-FS）和功能性MRI（DWI）圖像中提取的乳腺癌特有的紋理特征，可提高影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的性能。Liu等[32]對62例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像中提取了腫瘤灶的感興趣體積，采用K最佳和Lasso法從所提取的1 409個影像組學(xué)特征中進行特征篩選，最終獲取了6個特征作為模型構(gòu)建的最佳特征，并采用Logistic回歸、XGboost和SVM分類器等3個分類模型進行乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型建模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SVM模型預(yù)測性能最高，其AUC、準(zhǔn)確度和靈敏度分別為0.83、0.85和0.71，提示結(jié)合原發(fā)腫瘤特征和DCE-MRI影像組學(xué)特征對乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險進行預(yù)測非常有應(yīng)用前景，但該研究樣本量較少，可能影響統(tǒng)計學(xué)效能。另一研究團隊進行了類似研究[33]，該團隊對163例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像提取了腫瘤灶的590個影像組學(xué)特征，采用Lasso法進行特征篩選，最終獲取了6個特征作為模型構(gòu)建的最佳特征，并采用Logistic回歸將患者臨床病理特征和影像組學(xué)標(biāo)簽進行乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型建模，所建立的模型在訓(xùn)練集和驗證集中AUC分別為0.869和0.806，結(jié)果同樣提示結(jié)合乳腺癌患者臨床病理特征和DCEMRI影像組學(xué)特征的預(yù)測模型對乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 基于非MRI影像的影像組學(xué)在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進展

目前基于超聲、鉬靶等非MRI影像的影像組學(xué)在預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究相對較少。Yu等[34]對426例早期浸潤性乳腺癌患者的超聲圖像進行手動分割后，采用Lasso法進行影像組學(xué)特征篩選，得到了14個選定的影像組學(xué)標(biāo)簽，該影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)Ｐ蛢H能達到中等預(yù)測效果，訓(xùn)練組和驗證組中AUC分別為0.78和0.71，進一步采用多元Logistic回歸構(gòu)建了包括乳腺癌腫瘤大小，超聲診斷的ALN狀態(tài)和影像組學(xué)標(biāo)簽在內(nèi)的列線圖，則達到了較好的預(yù)測性能，訓(xùn)練組和驗證組中AUC分別為0.84和0.81，具有較好的臨床實用性。Zhou等[35]對843例乳腺癌患者的超聲圖像進行了影像組學(xué)研究，采用3種不同的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行了訓(xùn)練，其中性能最佳的模型預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移的AUC達到了0.89，準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為80%、85%和73%，高于具有6年以上專業(yè)訓(xùn)練經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師的準(zhǔn)確度（66%）、靈敏度（66%）和特異度（69%），提示基于深度學(xué)習(xí)的乳腺癌超聲影像組學(xué)淋巴結(jié)預(yù)測模型能為臨床提供無創(chuàng)的輔助診斷工具。Yang等[36]對147例乳腺癌患者的鉬靶圖像進行了影像組學(xué)特征提取，并采用Lasso回歸方法進行特征降維建立了10個影像組學(xué)標(biāo)簽，然后采用SVM評估影像組學(xué)標(biāo)簽的性能，通過將影像組學(xué)標(biāo)簽與臨床病理風(fēng)險因素相結(jié)合開發(fā)了乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移預(yù)測的列線圖，達到了較好的預(yù)測性能，AUC為0.895，該研究認(rèn)為，基于鉬靶的影像組學(xué)標(biāo)簽列線圖為乳腺癌患者術(shù)前預(yù)測ALN狀態(tài)提供了較為可靠且非侵入性的工具，可用于優(yōu)化當(dāng)前乳腺癌患者的治療策略。

3 小結(jié)

綜上所述，作為一個醫(yī)工交叉的研究領(lǐng)域，影像組學(xué)技術(shù)近年來得到了飛速發(fā)展，成為了國內(nèi)外研究的熱點。影像組學(xué)可充分挖掘肉眼不可見的深層次影像特征，其在乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用方興未艾，尤其是基于MRI的影像組學(xué)在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測方面研究成果已經(jīng)大量涌現(xiàn)，影像組學(xué)有望為乳腺癌患者的個體化精準(zhǔn)診療提供可靠依據(jù)，應(yīng)用前景十分廣闊。相信隨著計算機技術(shù)，尤其是深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)對影像組學(xué)技術(shù)的完善，影像組學(xué)將更進一步發(fā)展，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮更大作用。