PET組合融合成像在分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用進展

楊立光，劉新疆，2

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，山東 濱州 256600；2上海市浦東醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院）放射科，上海 201300

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1]，約占原發(fā)性甲狀腺上皮性腫瘤的1/3，僅約占所有惡性腫瘤的1.3%。國家癌癥中心監(jiān)測和最新結(jié)果數(shù)據(jù)庫顯示[2-3]，它是女性中發(fā)病率上升最多的癌癥，占全國惡性腫瘤發(fā)病的第7位，2015年我國新發(fā)甲狀腺癌病例高達20.1萬人，發(fā)病率14.60/10萬，中標率12.05/10萬；甲狀腺癌根據(jù)其病理形態(tài)主要分為分化型（DTC）、未分化型及髓樣癌[4]。其中分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌、濾泡狀癌等）約占甲狀腺癌發(fā)病率的90%以上。DTC患者在甲狀腺切除和放射性碘消融治療后，預(yù)后良好；但是在中國甲狀腺癌患者5年相對生存率與一些發(fā)達國家差距較大。根據(jù)2015版美國甲狀腺協(xié)會指南[5]，在高風(fēng)險的DTC患者中，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險為30%～55%。目前對于分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影像學(xué)檢查方法主要包括131I-WBS、核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)、超聲、CT、MRI等。

核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的應(yīng)用已有幾十年的歷史，并在不斷發(fā)展。核醫(yī)學(xué)成像通過使用不同機制的細胞水平的放射性示蹤劑來探索組織的活力和功能。早期診斷和治療越來越多地在細胞、分子甚至遺傳水平上進行[6]。正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)（PET）揭示生理信息（即腫瘤代謝程度）而非解剖信息；根據(jù)示蹤劑的攝取分布，所提供的解剖學(xué)信息是高度可變的，或者對于某些高度特異的示蹤劑幾乎完全不存在。示蹤劑的選擇越具體，對解剖信息的需求就越高。目前，有一些示蹤劑和示蹤系統(tǒng)正在開發(fā)中，它們都是非常具體的。PET不能提供解剖學(xué)信息是PET研究的主要限制，因此，為了最大限度地發(fā)揮PET的潛力，這項技術(shù)需要與解剖學(xué)成像模式相結(jié)合，如CT或MRI。增加解剖信息可以使PET信號準確定位，并通過糾正PET有限空間分辨率（部分容積效應(yīng)）導(dǎo)致的定量誤差，提高PET信號的定量精度[7-8]。隨著診斷技術(shù)從系統(tǒng)向分子水平的過渡，多模態(tài)分子成像的作用越來越重要。功能成像和解剖學(xué)成像相結(jié)合對于疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷意義重大。PET組合融合成像兩大主要方向為PET-CT和PET-MRI。因此，本文就近年來核醫(yī)學(xué)日趨成熟發(fā)展的兩種融合成像技術(shù)（PETCT和PET-MRI）在分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中臨床應(yīng)用及未來前景進行綜述。

1 PET-CT

PET-CT是結(jié)合CT獲得的形態(tài)學(xué)信息和PET提供的功能數(shù)據(jù)的一種混合成像技術(shù)，完美的解決了PET掃描缺乏解剖學(xué)信息將功能異常分配到特定的解剖結(jié)構(gòu)準確性的問題[9]。從2000年P(guān)ET-CT的應(yīng)用以來，PET-CT對于腫瘤治療后評估和治療前分期得到了臨床醫(yī)師的公認。

1.1 PET-CT對DTC預(yù)后的應(yīng)用

2015版美國甲狀腺協(xié)會指南[5]提出PET-CT不作為分化型甲狀腺癌術(shù)前檢查的常規(guī)使用；而對于131I顯像陰性的患者，推薦使用PET-CT來尋找轉(zhuǎn)移病灶并對后續(xù)的治療方案的選取提供依據(jù)。升高的甲狀腺球蛋白（Tg）水平是預(yù)測DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的敏感指標[10]，因為人體Tg的唯一來源是甲狀腺濾泡上皮細胞。刺激性Tg含量測定（使用重組人促甲狀腺激素或停用L-甲狀腺素）是復(fù)發(fā)性疾病最敏感的標志物，特別是在131I-WBS結(jié)果陰性的患者。但是其無法對病灶進行定位，其水平的升高不僅僅與DTC復(fù)發(fā)相關(guān)。在Tg陽性、131I顯像陰性的患者，PET-CT具有較高的敏感性和特異性。2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[11]提出刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）水平＞2 μg/mL推薦使用PET-CT。有研究分析了173例伴有Tg水平升高、Tg-抗體陰性、碘-131全身掃描陰性、無任何臨床或其他影像學(xué)表現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的PETCT掃描結(jié)果[12]，發(fā)現(xiàn)PET-CT成像的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及準確性分別為88.09%、98.6%、93.1%、96.53%。但是，對于sTg水平＜2 μg/mL、碘-131全身掃描陰性的患者，我們不能簡單的以為其無病灶的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。D?ner等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)12例分化型甲狀腺癌患者血清Tg水平＜2 ng/mL，但超聲檢查結(jié)果可疑。因此，進行了FDG PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)6例患者有FDG積聚的異常病灶。在這些病變中，有3例患者懷疑有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其他3例患者在甲狀腺區(qū)域、左鎖骨近端和肺內(nèi)懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。組織病理學(xué)檢查證實左鎖骨濾泡癌有骨轉(zhuǎn)移，其余為PTC轉(zhuǎn)移。6例患者的PET-CT表現(xiàn)均為TP。其余6例血清Tg＜2 ng/mL，PET-CT均未見FDG蓄積，臨床隨訪證實為TN。此外，Tg抗體（TgAb）水平的升高可能是殘余或復(fù)發(fā)性疾病的一個標志，特別是在沒有淋巴細胞性甲狀腺炎的患者中[14]。25%～30%的患者存在TgAb陽性，當血漿中存在TgAb時，血清Tg水平測定可能受到干擾。內(nèi)源性Tg與TgAb的相互作用是測定結(jié)果干擾的主要機制。TgAb陽性血清中血清Tg的低估是遇到的最嚴重的干擾類型，因為血清Tg值的低估有可能掩蓋復(fù)發(fā)性或持續(xù)性甲狀腺癌的存在[15]。有研究對49例TgAb陽性而131I顯像陰性的DTC患者進行PET-CT檢查[16]。18F-FDG PET-CT顯像診斷患者臨床狀態(tài)的敏感性為93.33%，特異性為70.59%，陽性預(yù)測值為58.33%。PET-CT掃描陽性提示腫瘤組織學(xué)預(yù)后不良，F(xiàn)DG攝取水平呈去分化過程，需要重新考慮患者的治療方案。18F-FDG PET-CT掃描后，14例患者的臨床管理發(fā)生改變。9例接受手術(shù)，5例接受131I消融治療。因此PET-CT檢查助于臨床診斷及后續(xù)治療策略的改變。

1.2 PET-CT的局限性

PET-CT目前已完全納入臨床常規(guī)，其優(yōu)勢雖多，但其也具有一定的局限性[17-19]：（1）偽影：具有一定的呼吸偽影、金屬偽影、截斷偽影；（2）示蹤劑：不同種類的示蹤劑具有不同的代謝方式（糖代謝、磷脂代謝、氨基酸代謝及核酸代謝等），同一腫瘤對于不同示蹤劑也可能具有不同的攝??；（3）假陽性：所有引起腫瘤組織代謝活性增高的因素，非特異性示蹤劑可能存在生理性攝取（唾液腺、胸腺、褐色脂肪、女性生殖器官等）；（4）假陰性：多由腫瘤本身所致，如低度惡性及微小病灶代謝不明顯等；（5）僅能提供有限的軟組織對比，用于全身診斷時，可能使患者暴露于高劑量輻射。

2 PET-MRI

PET-MRI是將PET的分子成像功能與MRI良好的軟組織對比功能結(jié)合起來的一種的大型功能代謝與分子影像診斷設(shè)備，同時具有PET和MR的檢查功能。PET和MRI都是功能強大的成像技術(shù)，廣泛應(yīng)用于從生物工程、生物醫(yī)學(xué)研究到臨床診斷等各個領(lǐng)域[20-22]。多年以來，MRI常被認為是評估頭頸部癌癥的首選方式，能提供更好的臨床評估和更好的解剖學(xué)特征。自2010年以來，全身磁共振和PET掃描儀融合成像已經(jīng)可以使用[23]。PET-MRI具有諸多明顯優(yōu)勢，其具有良好的軟組織對比度，可以更詳細地評估不同的軟組織，因此在許多器官的病變檢測方面具有更高的敏感性。

2.1 PET-MRI在DTC預(yù)后的應(yīng)用

PET-MRI中MRI的解剖、功能信息結(jié)合PET的分子信息有望為疾病表型和生物學(xué)提供新的見解[24-25]。由于MRI不使用電離輻射，PET-MRI檢查患者的輻射暴露低，這對需要持續(xù)監(jiān)測治療進展和隨訪的患者尤為有利。國外有研究表明，對于124I活性濃度在1 kbq/mL以上的患者，使用PET-MR對頸部甲狀腺病灶進行定量分析，其效果可以接受[26]。因此，PETMR成像可能是個體化放射治療的最佳成像方式。

2.2 PET-MRI的局限性

PET-MRI設(shè)備的實現(xiàn)是一項技術(shù)挑戰(zhàn)[27]，需要制定合適的成像工作流程，開發(fā)能夠承受MRI高磁場的PET探測器，保證均勻而穩(wěn)定的磁場，糾正PETMRI相互作用，并根據(jù)MRI圖像生成衰減后融合圖像。

3 發(fā)展方向

PET-CT在國內(nèi)外可以說是相對普遍使用，對于DTC的診斷、分期及預(yù)后評估也有重要價值。但是對于某些類型的DTC，PET-CT不具有明顯的優(yōu)勢，因其沒有針對性的特異性示蹤劑。在以后的發(fā)展中，特異性示蹤劑的研發(fā)尤為重要；同時關(guān)于PET-MR成像在DTC中的應(yīng)用的文獻相對較少，有研究報道運用PET-MRI進行DTC的研究，但是大多數(shù)研究只是單獨的運用PET和MRI，無法在圖像及病灶定位上達到一致，不是實際意義上的運用PET-MRI一體化設(shè)備的研究[28-29]。但隨著我們邁向分子醫(yī)學(xué)時代，放射性示蹤劑研發(fā)是關(guān)注的一個主要的研究領(lǐng)域[30]。大量的研究正在進行中，這些研究可能會對PET-CT和PET-MR成像的應(yīng)用產(chǎn)生潛在的影響。例如，甲狀腺癌PET示蹤劑的研究[31-34]利用18F-FDG、18F-FETNIM、124I和68Ga-PSMA不僅進行分化型甲狀腺癌的診斷和分期。此外，這些新的生物標志物將有助于更好地評估治療反應(yīng)和患者管理。PET-MRI一體化設(shè)備在國內(nèi)則是寥寥無幾，對于兩種PET組合融合成像技術(shù)預(yù)后評估價值的對比的研究，國外研究相對較多一些。有研究發(fā)現(xiàn)，PET-MRI在檢測DTC局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)受累方面與PET-CT一樣可靠[22, 35]。然而，PET-MRI在檢測肺結(jié)節(jié)（包括良性和惡性）方面的敏感性較低，導(dǎo)致對患者總體狀態(tài)的低估，可能會影響患者的處理。為了提升PET/MR成像系統(tǒng)的優(yōu)勢，研究還必須集中在MR成像技術(shù)上。磁共振成像序列的進展[36]，如化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移磁共振成像（CEST）、彌散加權(quán)成像、磁共振灌注，磁共振波譜或缺血氧水平依賴性功能成像，可能會導(dǎo)致PET/MR成像的價值遠遠超過PET-CT。

綜上所述，PET-CT等多模態(tài)系統(tǒng)已在臨床成功實現(xiàn)，但PET與MRI的結(jié)合仍是分子成像技術(shù)的前沿挑戰(zhàn)。與PET-CT成像相比，PET-MRI不僅提供了MRI的軟組織高分辨率和多序列多參數(shù)成像特性，同時提供了PET的腫瘤示蹤劑代謝高靈敏度和數(shù)據(jù)定量化能力?？紤]到這些成像方式的互補性，PETMR成像的出現(xiàn)在評估甲狀腺癌中發(fā)揮著有益的作用。同時隨著越來越多的分子靶向示蹤劑的開發(fā)，PET與MRI結(jié)合的融合成像技術(shù)有望得到越來越廣泛的應(yīng)用。目前PET-MRI更多用于試驗研究，而非臨床使用，所以需要更多的研究來了解其與PET-CT相比潛在的臨床優(yōu)勢。