瘢痕疙瘩物理治療的進(jìn)展

馬紅燕,孟祥慧,楊小娟,王艷清

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院皮膚科,黑龍江 牡丹江 157011)

瘢痕疙瘩(keloid disease,KD)常見于年輕、皮膚顏色較深,特別是來自非洲,亞洲且具有相關(guān)家族史的患者。它常常發(fā)生在感染、燒傷、創(chuàng)傷或手術(shù)之后,屬于非自限性疾病,會逐漸侵犯正常皮膚；而且大部分病人有痛癢等不適癥狀；此外如果病變位于關(guān)節(jié)周圍,則可能會影響肢體活動。KD的發(fā)病機(jī)理仍不完全清楚,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,它的形成是一個復(fù)雜的過程,受多種基因,多種細(xì)胞,多種因素和多種途徑調(diào)控[1]。參與其形成的主要細(xì)胞是成纖維細(xì)胞(fibroblast,Fb),主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路[2]。由于KD的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,目前有多種治療方法,現(xiàn)就KD的物理治療從機(jī)制和優(yōu)缺點等方面進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是最直接的一種方法,但單純的手術(shù)治療復(fù)發(fā)率極高,達(dá)到50%～100%[3]。另外手術(shù)切除后,切口部位會出現(xiàn)由血液攜帶的Fb的主動繁殖[4],絕大部分患者復(fù)發(fā)后比治療前更加嚴(yán)重,不能達(dá)到長期治療效果。所以目前臨床上極少用單純手術(shù)的方法治療KD。但是用作聯(lián)合治療時,手術(shù)具有直接、快速清除病灶的優(yōu)勢,可以為進(jìn)一步治療提供便利。

2 醫(yī)用硅膠

硅膠制品因其具有無毒、無害、良好的生物相容性等特點被廣泛的應(yīng)用于臨床,其中用于治療KD的劑型是硅凝膠敷貼。硅凝膠敷貼抑制KD生長的作用機(jī)制尚不清楚,Sawada等[5]人認(rèn)為其機(jī)制與水化作用有關(guān)。通過水化作用,KD的Fb活性、TGF-β表達(dá)水平下降,膠原及黏多糖的合成受到明顯抑制。另外硅凝膠敷貼具有近似皮膚角質(zhì)層樣的作用,可以通過降低水分的通透性,減弱對毛細(xì)血管的刺激,進(jìn)而抑制血管增生,抑制瘢痕生長。N.S.G等[6]對22塊非燒傷所致的KD給予硅凝膠敷貼治療,1個月后瘢痕質(zhì)地變軟,高度下降,顏色逐漸變白,4個月后有效率達(dá)到84%,但該作者未對患者進(jìn)行更長期的隨訪觀察。硅凝膠敷貼單一應(yīng)用治療KD的報道較少,大多與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。陳蕭鋒和張巋分別對130例和52例KD患者給予CO2激光聯(lián)合硅凝膠敷貼治療,觀察期6個月,有效率分別是81.5%和94.2%,除了1例患者出現(xiàn)輕微疼痛外,其余均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[7-8]。此外還有學(xué)者對硅凝膠敷貼聯(lián)合貝他米松、丹參和中藥肌能飲進(jìn)行研究,均獲得較好的結(jié)果。硅凝膠敷貼可使KD質(zhì)地變軟、顏色變淡、厚度及體積縮小、緩解患者疼癢癥狀,并且未提示出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然醫(yī)用硅膠具有無創(chuàng)、副作用小等諸多優(yōu)點,但若是想要見到療效應(yīng)至少使用12周,每天佩戴時間要在12 h以上,患者還需要學(xué)會正確佩戴和清洗,因此在臨床工作中,醫(yī)生選擇該治療方式時應(yīng)充分考慮患者的是否具有合格的衛(wèi)生條件和文化素質(zhì)等。

3 壓力治療

壓力治療目前大多用于耳廓KD或燒傷后的患者,加壓使瘢痕處的肌成纖維細(xì)胞(Myofibro-blast,MFb)合成減少,抑制Fb生長,減少膠原纖維合成[9]；另外加壓還會使瘢痕缺氧、缺血,抑制了瘢痕的生長。研究表明壓力療法治療增生活躍期的瘢痕有效率在60%～85%,但超過6個月的瘢痕增生療效不佳[10],因此壓力療法應(yīng)從瘢痕增生活躍期開始。目前對于治療時壓力的選擇及持續(xù)時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),Sharp PA等[10]建議治療時壓力選擇應(yīng)在10～35 mmHg之間,根據(jù)患者的耐受性及時調(diào)整,最好每天連續(xù)加壓,總時長不低于3個月,而Tanaydin等[11]人建議在手術(shù)切除KD后,每天至少使用壓力夾12 h,持續(xù)時間6～18個月。由于耳部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜,治療很難對病變部位施加恒定壓力,導(dǎo)致治療效果不佳,近期有學(xué)者研究出了3D打印定制壓力夾,很好的解決了這一問題。Li H等[12]給予10名耳部KD患者手術(shù)聯(lián)合3D定制打印壓力夾治療,6個月后,有效率達(dá)100%,隨訪12個月所有患者都沒有復(fù)發(fā)。這一發(fā)明有望改善耳部KD的治療效果,但是否值得推廣尚需大量臨床研究來證實。

4 激光治療

4.1 CO2激光CO2激光屬于剝脫性激光,它的光熱作用可以直接汽化掉瘢痕組織,并且熱損傷作用可以影響瘢痕內(nèi)雜亂無章的膠原結(jié)構(gòu),使其重組而逐漸變規(guī)則,最終縮小瘢痕；此外有研究發(fā)現(xiàn):CO2激光明顯抑制了TGF-β1的分泌,促進(jìn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bacic fibroblast growth factor,bFGF)的產(chǎn)生,抑制了Fb增殖活性。為了盡可能的防止瘢痕攣縮,該治療方法應(yīng)在瘢痕形成早期使用。單獨應(yīng)用CO2激光治療KD復(fù)發(fā)率較高,Mamalis[13]的一項回顧研究發(fā)現(xiàn)單獨使用CO2激光治療KD,2年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)到73.9%～92.3%,Ang和Tay[14]的一項研究也得出了相似的結(jié)果,給予8位患者CO2激光治療,18周內(nèi)所有患者都復(fù)發(fā)了。雖然單一療法復(fù)發(fā)率高,但聯(lián)合其他治療方式大多能取得良好的療效。陳藝宏等[15]應(yīng)用超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合淺層X線對115例患者進(jìn)行治療,3個月后有效率達(dá)96.52%,顯著優(yōu)于單純應(yīng)用CO2激光。此外CO2激光聯(lián)合藥物治療、CO2激光聯(lián)合冷凍治療、CO2激光聯(lián)合放射性同位素敷貼治療等也都取得了很好的治療效果。

4.2 Nd:YAG激光Nd:YAG激光可以抑制膠原蛋白的產(chǎn)生,使瘢痕變小、質(zhì)地變軟。有研究表明單獨應(yīng)用Nd:YAG激光治療KD一個月后有效率為65.44%。由于Nd:YAG 1064 nm激光會產(chǎn)生強(qiáng)烈的熱效應(yīng)并且損傷更深層次的血管,一旦參數(shù)設(shè)置不當(dāng)還極有可能出現(xiàn)治療后瘢痕的異常增生,因此目前臨床上不提倡用于治療KD。

4.3 脈沖染料激光(PDL)PDL用于治療KD的常用波長為595 nm、585 nm和510 nm,這是因為在418 nm、542 nm和577 nm處是血紅蛋的吸收峰[16]。KD中的血紅蛋白接收激光照射后發(fā)生局部熱效應(yīng),致使毛細(xì)血管毀傷,血管封閉,瘢痕處養(yǎng)分提供銳減,從而抑制瘢痕發(fā)展。PDL屬于非剝脫性激光,不會造成新的皮膚損傷,避免了形成更大的瘢痕,臨床治療中在“退紅”及副作用方面優(yōu)于CO2激光。但是瘢痕疙瘩組織中除了含有增生的毛細(xì)血管外,還有大量異常增生的Fb、Ⅰ型膠原和較多的黏液間質(zhì)等,因此單一治療療效尚不理想。有學(xué)者提出PDL單獨治療KD需要12～14個療程才能達(dá)到中到優(yōu)的療效,而聯(lián)合治療僅需要4～5個療程[17],因此臨床工作中應(yīng)盡量將PDL與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用提高有效率。

5 放射治療

放射治療用于治療KD具有悠久的歷史,它作為公認(rèn)的治療KD最有效的輔助治療之一在臨床上被廣泛應(yīng)用。放療主要通過電離輻射使瘢痕部位的Fb和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,導(dǎo)致遷移、增殖和合成分泌功能出現(xiàn)障礙,抑制KD生長[18]。隨著醫(yī)療條件的不斷發(fā)展,放療的方式也不斷改進(jìn),逐漸從傳統(tǒng)的遠(yuǎn)距離放射向近距離放射和淺表近距離放射過度。近距離放射的劑量選擇又分為高劑量和低劑量。低劑量近距離放療的治療時間更長,通常是20～27 h[19],需要在適當(dāng)屏蔽的鉛腔中進(jìn)行住院治療,而高劑量近距離放射的治療時間一般少于10 min[19],更適合門診治療,并且與低劑量近距離放射治療相比,高劑量近距離放射具有更好的耐受性和更便宜的價格。無論是遠(yuǎn)距離放射還是近距離放射都不可避免的對周圍健康皮膚造成影響,淺表近距離放射的出現(xiàn)很好的解決了這一難題。淺表近距離放射即利用膠帶將一個外部敷貼器固定在皮膚表面,根據(jù)所要治療部位的形狀用橡膠屏蔽周圍正常皮膚,極大限度的減少了對正常皮膚的影響。目前臨床常用的是32 P或90 Sr-90 Y敷貼器,由于前者衰變快,需經(jīng)常矯正,而后者因90 Sr半衰期為28.5 a,故每年進(jìn)行一次矯正即可,因此90 Sr-90 Y敷貼器在臨床工作中應(yīng)用更為廣泛。淺表近距離放射療法也存在一定的弊端,敷貼器在組織中的平均射程僅3 mm,對于較厚的KD該方法尚不能發(fā)揮較好的療效。此外當(dāng)治療部位呈現(xiàn)出不平坦的彎曲表面時,淺表近距離放射療法亦不能呈現(xiàn)較好的作用。

6 光動力治療(PDT)

PDT是利用光敏劑和激光活化進(jìn)行診斷、治療的一種新方法,在多種疾病中都有廣泛應(yīng)用。近期越來越多的學(xué)者認(rèn)為其在治療KD方面也具有較高的價值,歐洲皮膚病論壇還將PDT治療KD列入了光動力指南,這是因為皮膚相關(guān)性疾病更方便接觸到光源,而光動力作用的本質(zhì)就是將病變部位暴露于可見光下來進(jìn)行治療。目前的研究表明PDT主要通過三個方面作用于KD。第一,PDT使Fb中的線粒體的膜電位發(fā)生崩解,線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(MPT)開放,釋放細(xì)胞色素C,進(jìn)而啟動JNK-p38MAPK-ERK信號通路,不可逆的造成Fb凋亡[20]。第二,PDT還通過降低金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)與金屬蛋白酶(MMPs)的比率,增進(jìn)膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)降解,抑制Fb增殖,加速Fb胞衰老。另外,PDT會使血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞,血管通透性增加,導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成,血管閉塞,細(xì)胞的氧合和代謝減弱,抑制Fb的生長。大量的基礎(chǔ)研究均表明PDT對抑制KD的生長是確切有效的,此外它還具有組織選擇性好、作用表淺、治療過程痛苦較小、操作便捷、不受皮損數(shù)目、部位、面積的限制等優(yōu)點。雖然PDT用于治療KD的臨床病例報道較少,但相信隨著對它更加深入研究和臨床經(jīng)驗的積累,該方法有望成為KD有效的治療手段。

7 冷凍治療

目前臨床上最常使用的冷凍方式是液氮。液氮通過降溫使細(xì)胞內(nèi)外形成冰晶,細(xì)胞脫水、皺縮,胞內(nèi)電解質(zhì)濃度升高、脂蛋白復(fù)合物變性,最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死脫落[21]。冷凍還可使膠原纖維變性,抑制Fb生長。當(dāng)與瘢痕內(nèi)注射藥物治療聯(lián)合應(yīng)用時,因為冷凍可以使細(xì)胞間隙增大,藥物更容易發(fā)揮作用,從而提高有效率[21]。傳統(tǒng)的冷凍方式是接觸式冷凍,該方法會導(dǎo)致冷凍部位出現(xiàn)水皰和色素減退,患者在治療后患處會出現(xiàn)色素減退,嚴(yán)重影響美觀。近年來病灶內(nèi)冷凍很好的解決了傳統(tǒng)冷凍方式所存在的不足,它通過冷凍針將制冷劑氣體打入病灶內(nèi)進(jìn)行治療,很好的保護(hù)了皮膚表面的外觀,尤其是黑色素細(xì)胞,減輕了色素減退的副作用,對于深色皮膚或?qū)γ廊菀蟾叩幕颊吒佑押?患者的接受度明顯更高。CC Zouboulis認(rèn)為就耳部瘢痕疙瘩而言,病灶內(nèi)冷凍可以在美學(xué)上得到非常好的結(jié)果,治療后瘢痕可見度低,可以作為耳部瘢痕疙瘩治療的優(yōu)先選擇方案[22]。

8 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞移植是一種新的醫(yī)治KD的方式。研究表明,各種類型的干細(xì)胞在傷口愈合和KD的形成中發(fā)揮了明顯的作用。目前用于治療的干細(xì)胞包括以下幾種：間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymal stem cell,MSC) 、胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell,ESC)和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell,iPSC),而進(jìn)入臨床試驗階段的只有MSC[23]。KD中的Fb比正常的增值更快、產(chǎn)生更多的細(xì)胞外基質(zhì)(ex-tracellular matrix,ECM),且具有侵襲性。間充質(zhì)干細(xì)胞抑制TGF-β1基因的表達(dá),從而抑制ECM的合成。同時它還可以減弱瘢痕Fb中ECM相關(guān)的Ⅰ型膠原表達(dá),但是在正常皮膚條件下,MSC可促進(jìn)Fb增殖和分泌膠原,促進(jìn)傷口愈合[24]。臨床較為常見的MSC包括脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cell,ASC)和成人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSC)。目前BMMSC是治療KD的最佳來源和其它干細(xì)胞療法的衡量標(biāo)準(zhǔn),有可高度增殖、自我更新的優(yōu)點,但移植效果尚不穩(wěn)定。ASC來源廣泛,容易獲取,與BMMSC一樣,也具有可高度增殖、自我更新的特性,但是其安全性有待進(jìn)一步評估。Xu等[25]的一項研究表明自體乳糜脂肪移植治療后瘢痕中Fb的數(shù)量和密度明顯下降,Ⅲ型膠原的形態(tài)也趨于正常。當(dāng)前干細(xì)胞移植技術(shù)尚處于研究階段,該方法的確切機(jī)制、安全問題和臨床使用的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等問題仍有待解決。

9 火針

中醫(yī)認(rèn)為KD因局部氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)痹阻、濕熱瘀血互結(jié)而成,而火針具有行氣活血、祛瘀排膿、生肌斂瘡等作用[26]。朱渝紅等[27]最早對50例KD患者采用碘離子導(dǎo)入加火針治療,2～3周后進(jìn)行觀察,總有效率達(dá)到100%,且隨訪1～2 a無復(fù)發(fā)。隨后鄭方[28]用火針醫(yī)治了5例處于增殖期的未成熟瘢痕,3～6個月后,患者的痛癢感覺消失,1 a后,瘢痕體積較前明顯縮小,顏色也逐漸變淡且痛癢感消失,隨訪未見復(fù)發(fā)?；疳槍τ贙D的治療效果是可以肯定的,通過火針針刺病變部位,使過度增生的膠原蛋白被灼燒炭化而發(fā)生變性壞死,壞死組織被包裹吸收,周圍健康組織細(xì)胞再生修復(fù)?；疳樦委熅哂泻芏鄡?yōu)點,如副作用小、對周圍正常組織無損傷等,但其治療所用時間較長,治療時疼痛明顯,因此經(jīng)常導(dǎo)致依從性較差。目前臨床使用該方法治療報道較少,具體有效率還需大量臨床研究證實。

10 結(jié)語

隨著醫(yī)療的發(fā)展,各種新興的物理治療不斷涌現(xiàn),傳統(tǒng)的治療手段也在不斷得到改進(jìn)。但是目前廣泛應(yīng)用于臨床的治療方法中,單一治療尚不能呈現(xiàn)良好的效果。隨著對KD發(fā)病機(jī)制的逐步深入和各種新治療方法如干細(xì)胞移植、光動力治療等的逐步進(jìn)入臨床,更加方便、安全、有效的方式有望被提供給患者。不過在出現(xiàn)更好的治療方式之前,臨床治療中醫(yī)生應(yīng)盡量充分考慮患者的個人情況和適應(yīng)癥,提供更加個體化的治療方案。