子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)清掃的研究進(jìn)展

盧秋陽(yáng),姜 薇,楊 月,遠(yuǎn)敏杰,郭春霞

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院,黑龍江 牡丹江 157011)

在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中,子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率位居第二,在社會(huì)因素、經(jīng)濟(jì)因素以及肥胖、老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改等因素的影響下,EC發(fā)病率近幾年逐步升高,發(fā)病人群趨于年輕化,EC的治療以手術(shù)為主,正確的術(shù)前診斷及分期關(guān)系到治療方案及術(shù)后放化療的選擇,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Lymph node metastasis,LNM)是EC的主要轉(zhuǎn)移途徑,LNM的存在提示患者預(yù)后較差,現(xiàn)階段臨床工作的重點(diǎn)及難點(diǎn)是對(duì)早期淋巴轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)識(shí)別。

1 EC淋巴結(jié)回流通路

子宮內(nèi)膜癌淋巴轉(zhuǎn)移常見(jiàn)的有四個(gè)通路,分別子宮卵巢通路、圓韌帶通路、髂部通路及宮骶韌帶通路,子宮體上2/3以及宮底的癌灶通過(guò)闊韌帶的淋巴管網(wǎng)經(jīng)卵巢動(dòng)脈轉(zhuǎn)移至卵巢或進(jìn)一步轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié),此為子宮卵巢通路[1]；當(dāng)主要通路受阻時(shí)子宮圓韌帶內(nèi)的淋巴管起代償作用使宮角或子宮前壁病灶轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)；宮頸及宮體癌灶通過(guò)髂部通路流入髂淋巴結(jié)；最后為宮骶韌帶通路,是子宮后壁的病灶經(jīng)過(guò)宮骶韌帶轉(zhuǎn)移到直腸淋巴結(jié)。EC患者也可見(jiàn)宮旁、陰道旁的淋巴管逆流累及至陰道前壁[2]。綜上,可將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)劃分為兩個(gè)路徑,分別經(jīng)子宮動(dòng)脈到達(dá)盆腔及經(jīng)卵巢動(dòng)脈到達(dá)腹主動(dòng)脈水平,其主要途徑為盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

2 EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最新診斷研究進(jìn)展

2.1 影像學(xué)檢查因核磁共振掃描(Magnetic Resonance Imaging,MRI)對(duì)軟組織的高分辨率,可清楚呈現(xiàn)出腫瘤的范圍、周?chē)M織侵犯程度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況,是對(duì)EC患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估最有效的影像學(xué)檢查也是EC術(shù)前分期的重要檢查手段。Meydanli等學(xué)者經(jīng)研究建立一模型用來(lái)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),提出淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)=腫瘤病理級(jí)別×腫瘤直徑×肌層侵犯百分比×術(shù)前血清CA-125水平,進(jìn)一步表明可依據(jù)MRI檢查結(jié)果及術(shù)前子宮內(nèi)膜診刮病理來(lái)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測(cè)[3]。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography,CT)因其不易受周?chē)鞴俑蓴_及對(duì)時(shí)間、空間的分辨率較高,可對(duì)EC術(shù)前診斷提供依據(jù),借助增強(qiáng)掃描及三維重建等技術(shù)對(duì)子宮深肌層腫瘤進(jìn)行多方位多角度觀察研究[4],其對(duì)子宮內(nèi)較早期、微小的病變及腫大淋巴結(jié)較MRI敏感但對(duì)軟組織的分辨率不高,對(duì)腫瘤侵犯程度判斷不及磁共振檢查,兩者結(jié)合可互相彌補(bǔ)不足,增加早期EC的敏感度、特異性及準(zhǔn)確率。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography ,PET/CT)越來(lái)越多的應(yīng)用于各種癌癥分期,包括子宮內(nèi)膜癌,該技術(shù)在人體攝入顯像劑后追蹤到放射性物質(zhì)在人體活細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)從而顯現(xiàn)出病灶的物理形態(tài)及病理變化,王曉丹等人[5]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,PET/CT診斷轉(zhuǎn)移病灶的靈敏度為90.00%、特異度為91.17%,其高度特異性及靈敏度為診斷早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供有力依據(jù)。因PET/CT的檢查費(fèi)用昂貴且操作設(shè)備及技術(shù)未在基層醫(yī)院普及,在目前臨床影像學(xué)檢查中,MRI及CT的應(yīng)用率遠(yuǎn)高于PET/CT。

2.2 腫瘤標(biāo)志物血清腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)技術(shù)可簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確提供與EC相關(guān)指標(biāo),用于子宮內(nèi)膜癌患者的早期臨床診斷。單獨(dú)應(yīng)用CA125診斷早期EC的特異度較低但靈敏度較高,人附睪蛋白4(Humanepididymisprotein4,HE4)單項(xiàng)檢測(cè)具有高度特異性,兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高EC診斷的特異性及敏感性,可做為篩查EC的檢測(cè)方式之一。國(guó)外回顧性研究顯示HE4>78 pmol/L,診斷ⅠA期內(nèi)膜癌的敏感度為86.6%,陰性預(yù)測(cè)值為88.4%[6]。Kalogera E等人研究中,將HE4用于診斷深肌層浸潤(rùn)中存在顯著性差異,且其敏感性高于 CA125[6-8]。張乃懌等人[9]研究以HE4用于診斷PaLN轉(zhuǎn)移,當(dāng)HE4>61.2 pmol/L時(shí),診斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為87.5%,特異度為56.6%。術(shù)前進(jìn)行血清HE4檢查有助于判斷腫瘤是否侵犯子宮深肌層及是否伴隨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。可考慮將 HE4 聯(lián)合CA125作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)腫瘤宮外轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后重要指標(biāo),從而為術(shù)前決策手術(shù)范圍提供參考,以期實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療,減少淋巴清掃術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥。除了血清腫瘤標(biāo)志物,近年來(lái)子宮內(nèi)膜病理的免疫組織化學(xué)染色、新一代測(cè)序技術(shù)、蛋白組學(xué)技術(shù)也逐步應(yīng)用于EC的早期診斷,因此可見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于EC仍有很大研究及探索空間。

2.3 前哨淋巴結(jié)活檢前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)是區(qū)域淋巴結(jié)中最容易轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。前哨節(jié)點(diǎn)將是第一個(gè)受到疾病轉(zhuǎn)移形式的影響的節(jié)點(diǎn)。越來(lái)越多基于SLN安全性和有效性的證據(jù)表明,SLN是評(píng)估低危型子宮內(nèi)膜癌的有效方法。具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的SLN映射可避免腫瘤“過(guò)度升級(jí)”,能夠及早識(shí)別和發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。SLN常用的生物活性染料包括異硫藍(lán)、亞甲藍(lán)等,可注射于子宮頸、子宮底部漿膜下層或者子宮肌層及宮腔內(nèi)病灶,最新一項(xiàng)研究表明,兩側(cè)宮角肌層注射聯(lián)合宮頸注射可提高腹主動(dòng)脈旁前哨淋巴結(jié)的檢出率,并仍可保證骨盆SLN的檢出效果[10]。JY Park等研究發(fā)現(xiàn)[11],前哨淋巴結(jié)顯影是提高早期子宮內(nèi)膜癌檢出率及降低發(fā)病率的可行方法,在使用SLN活檢的淋巴結(jié)陽(yáng)性的非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EC患者中,淋巴結(jié)切除后患者生存率與淋巴結(jié)清掃術(shù)相比不會(huì)降低。國(guó)內(nèi)一研究[2]發(fā)現(xiàn),EC的SLN主要存在于髂外淋巴結(jié)( 38.9% ),其次為閉孔淋巴結(jié)(35.9%),腹股溝深淋巴結(jié)區(qū)域(0.7%)最少。在對(duì)比了系統(tǒng)淋巴結(jié)切除、選擇性淋巴結(jié)切除及SLN對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)EC的治療,有學(xué)者表示,前哨淋巴結(jié)活檢的生存質(zhì)量及手術(shù)成本均低于前兩者,為此類(lèi)型患者提供了更加經(jīng)濟(jì)、精準(zhǔn)、高效的手術(shù)方案選擇。

3 淋巴結(jié)切除爭(zhēng)議

3.1 淋巴結(jié)清掃腹腔鏡應(yīng)用于婦科手術(shù)治療已趨于常態(tài)化,其用于診治子宮內(nèi)膜癌已被認(rèn)為是安全可行且可減少相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥,對(duì)于無(wú)生育要求的EC患者,手術(shù)范圍通常包括全子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+/-腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(Para-aortic lymph node,PaLN)切除。淋巴結(jié)的狀況決定EC患者預(yù)后及術(shù)后輔助治療的方案。因淋巴結(jié)為免疫器官,若不清楚淋巴結(jié)(Lymph nodes,LN)狀態(tài)可能會(huì)對(duì)某些患者進(jìn)行過(guò)度治療增加患者術(shù)后發(fā)生淋巴囊腫、神經(jīng)損傷的幾率且降低患者對(duì)腫瘤的免疫能力,若治療不充分則有復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中可進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)取樣,對(duì)于有肥胖、高齡或合并內(nèi)科并發(fā)癥的子宮內(nèi)膜癌患者臨床綜合判斷是否行LN切除術(shù),腹膜后淋巴結(jié)取樣的指征包括病灶侵犯深肌層或影像學(xué)顯示有LNM,其次需要切除術(shù)中肉眼可見(jiàn)腫大或可疑淋巴結(jié)。淋巴結(jié)清掃還可以發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者,從而減少對(duì)體外照射的需求。淋巴結(jié)切除對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估及后續(xù)的治療提供可參考依據(jù),對(duì)病灶局限于子宮的患者來(lái)說(shuō),淋巴結(jié)切除術(shù)在分期手術(shù)中占有一席之地。有研究表明,由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有跳躍性,若行單純盆腔淋巴結(jié)清掃無(wú)法達(dá)到根治標(biāo)準(zhǔn),而系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃避免了陽(yáng)性淋巴結(jié)遺漏,更系統(tǒng)直觀展示腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,并可改善患者術(shù)后激素水平,為后續(xù)治療提供個(gè)體化方案[12-13]。

3.2 EC腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Li Yujie等學(xué)者提出[14],淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素包括人附睪蛋白4、CA125等血清腫瘤標(biāo)志物升高,特殊組織學(xué)類(lèi)型EC,子宮深肌層浸潤(rùn),腹膜細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性和淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion,LVSI)是EC中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可為淋巴結(jié)清掃術(shù)提供科學(xué)依據(jù)。Karin等學(xué)者最新的一項(xiàng)研究證實(shí),LVSI是子宮內(nèi)膜樣腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存率降低的最強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kumar[15]的一項(xiàng)研究顯示,724名子宮內(nèi)膜癌患者中有514位高危EC患者,89%的患者行淋巴結(jié)清掃術(shù),其中有88%的患者出現(xiàn)高位腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。G3(分化差),LVSI及非子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)(漿液性、透明細(xì)胞、未分化、小細(xì)胞及間變細(xì)胞等),宮頸間質(zhì)受累等為高危EC組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。依據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南提出的建議具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的患者若行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃需要達(dá)到腎靜脈水平；有研究表明,清掃PaLN可提高高危EC病人的生存率,但高位腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除會(huì)導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)及增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率,對(duì)于淋巴結(jié)切除是否可達(dá)腎血管水平目前仍存在爭(zhēng)論。

EC診治指南中指出,有以下情況的需行PaLN取樣：可疑腹主動(dòng)脈或髂總淋巴結(jié),附件受累、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、特殊組織學(xué)類(lèi)型及高級(jí)別的全層浸潤(rùn)腫瘤[16]。一項(xiàng)回顧性研究[17]表明,對(duì)G3患者來(lái)說(shuō),完全性淋巴結(jié)清掃可使之生存率得到提高。相比之下,兩個(gè)大規(guī)模的隊(duì)列[18-19]研究顯示,與未行淋巴結(jié)清除的患者相比,盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)無(wú)治療效果。然而,這些研究受到幾個(gè)限制因素的影響：忽視對(duì)淋巴結(jié)范圍和淋巴結(jié)的評(píng)估；研究中的低?；颊咚及俜直容^高,可能會(huì)影響結(jié)果；在高危因素的患者中應(yīng)考慮將淋巴結(jié)清掃用于手術(shù)分期。Nasioudis Dimitrios等研究發(fā)現(xiàn)[20],在I期子宮內(nèi)膜癌患者中,即使存在高風(fēng)險(xiǎn)特征,在沒(méi)有盆腔LNM情況下,孤立的PaLN也極為罕見(jiàn)。Konno[21]研究顯示,腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃組與盆腔淋巴結(jié)清掃組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較,兩組在血栓、淋巴囊腫及二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說(shuō)明腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃是具有可行性的。由于我國(guó)多數(shù)婦科醫(yī)生并未完全掌握并熟練腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃技術(shù)且目前對(duì)于清掃范圍尚未達(dá)成共識(shí),該手術(shù)并未在全國(guó)范圍內(nèi)廣泛開(kāi)展,對(duì)于多數(shù)早期低危型子宮內(nèi)膜癌患者通常仍采取全子宮+雙側(cè)附件切除,不行常規(guī)淋巴結(jié)切除術(shù)而對(duì)于高危EC且有淋巴轉(zhuǎn)移指征的患者可行PaLN清掃。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者來(lái)說(shuō),術(shù)前診斷至關(guān)重要；淋巴結(jié)清掃的手術(shù)分期意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其治療價(jià)值,其目前存在最大的爭(zhēng)議點(diǎn)主要為淋巴清掃范圍,隨著子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷水平進(jìn)一步提升,可為患者制定更加個(gè)體化的治療方案,避免了不必要的淋巴結(jié)清掃。筆者認(rèn)為,因淋巴結(jié)切除為局部轉(zhuǎn)移治療措施,是否行淋巴結(jié)清掃及清掃的范圍需根據(jù)醫(yī)院條件及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)在充分術(shù)前診斷、評(píng)估后決定,避免因大范圍淋巴結(jié)清掃引起術(shù)中及術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥,最大程度的規(guī)避過(guò)度醫(yī)療或治療不足引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。