非酮癥高血糖性舞蹈癥的發(fā)病機制及影像學研究進展

李蓉 汪雨萱 黎玉丹 潘松青

舞蹈癥是一組以急性或亞急性起病，出現(xiàn)頭部及一側(cè)或雙側(cè)肢體的連續(xù)、不規(guī)則、高幅度、無節(jié)律的不自主運動。其臨床表現(xiàn)多樣，常在運動時加重、安靜或放松時減輕、睡眠時消失。其發(fā)病率相對較低[1]，在運動障礙疾病中占2.8%。舞蹈癥最常見的病因為腦血管病，其次是糖尿病。非酮癥高血糖性舞蹈癥(NKHCB)在臨床上較少見，通常表現(xiàn)為特征性三聯(lián)征的一組綜合征：非酮癥性高血糖、一側(cè)或雙側(cè)舞蹈癥和MRI檢查結(jié)果顯示基底節(jié)區(qū)T1加權(quán)像(WI)呈高信號表現(xiàn)，但也可表現(xiàn)出不典型特征，其發(fā)病機制及影像學表現(xiàn)機制尚未明確。本文將對NKHCB的流行病學、發(fā)病機制及影像學研究進展展開綜述。

一、NKHCB的流行病學及分型

Oh等[2]分析了53例NKHCB患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)所有患者中男女比例為1∶1.76，其中91%為亞洲人。目前國內(nèi)外明確診斷為NKHCB的患者約有100余例[3]，研究發(fā)現(xiàn)該病好發(fā)于亞洲老年女性、既往史中已確診為糖尿病但長期血糖控制不佳或既往未發(fā)現(xiàn)糖尿病的患者[2]，不同種族和性別間患病率有所差異的原因可能為遺傳因素和(或)多巴胺能的高反應(yīng)性。

NKHCB根據(jù)其臨床特征可分為以下5種類型[4]：(1)經(jīng)典型，占大多數(shù)；(2)有臨床癥狀和影像學異常，但無高血糖；(3)非酮癥性高血糖合并有臨床癥狀，但缺乏影像學改變；(4)非酮癥性高血糖合并影像學改變，但缺乏臨床癥狀；(5)非酮癥性高血糖合并影像學改變和雙側(cè)肢體舞蹈樣癥狀。

二、NKHCB的發(fā)病機制

1.神經(jīng)解剖學基礎(chǔ)：舞蹈癥是一種錐體外系疾病?；咨窠?jīng)節(jié)投射到大腦皮層的通路包含直接通路(紋狀體-蒼白球內(nèi)側(cè)/黑質(zhì)網(wǎng)狀部)和間接通路(紋狀體-蒼白球外側(cè)-丘腦底核-蒼白球內(nèi)側(cè)/黑質(zhì)網(wǎng)狀部)。大腦皮層興奮時，直接通路使丘腦的活動增加，間接通路使丘腦活動減少。正常情況下，兩條通路相互拮抗，平時以直接通路為主，而間接通路過度抑制會引起舞蹈癥。早期的動物研究和病例報告結(jié)果顯示舞蹈癥與丘腦底核有關(guān)，但近幾十年的研究顯示舞蹈癥與丘腦底核之外的病變也有一定的相關(guān)性[1]。部分研究認為，糖尿病患者的紋狀體區(qū)存在無癥狀性腔隙性梗死灶，高血糖可激活底-丘腦間接通路，引起舞蹈樣癥狀[5]。

2.組織病理學機制：不同類型NKHCB患者的神經(jīng)組織病理學研究結(jié)果差異很大[6]，可能原因包括活檢取材的時間不同及接受尸檢患者的直接死因均不是NKHCB。Mestre等[7]通過尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)在基底節(jié)和丘腦中的多發(fā)性腔隙與巨噬細胞增殖有關(guān)，在殼核的后部區(qū)域觀察到星形膠質(zhì)細胞增生和血管外含鐵血黃素沉積及穿支血管上的鐵質(zhì)沉積物，因此推斷CT與MRI檢查中的信號改變與微出血相關(guān)。Abe等[8]通過尸檢發(fā)現(xiàn)NKHCB患者紋狀體區(qū)域的動脈壁增厚，管腔狹窄，組織斑片狀缺血壞死，紅細胞滲出和巨噬細胞浸潤，推斷MRI中T1WI高信號可能與充滿脂質(zhì)的巨噬細胞浸潤有關(guān)。Nath等[9]研究報道紋狀體區(qū)的病理改變可能與選擇性神經(jīng)元丟失，膠質(zhì)細胞出現(xiàn)代償性增生，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增多有關(guān)，未見到沉積的含鐵血黃素。然而，某些MRI檢查中呈現(xiàn)T1WI高信號改變的紋狀體中并未顯示出增多的飼肥星形膠質(zhì)細胞。

3.病理生理學基礎(chǔ)：目前NKHCB的發(fā)病機制尚未完全清楚[10]，可能與代謝、感染、激素及自身免疫等因素有關(guān)。Hsiao等[11]推斷由于基底節(jié)區(qū)長期慢性缺血引起基底節(jié)區(qū)功能紊亂，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)舞蹈樣癥狀的臨床表現(xiàn)。高血糖可導(dǎo)致微血管病變、細胞水腫、血液粘滯度增加，基底節(jié)區(qū)慢性缺血導(dǎo)致不完全性梗死；高血糖也可引起血管的炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，使局部血流量減少，抑制三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致腦組織的能量產(chǎn)生不足，大腦以γ-氨基丁酸(GABA)為能量來源啟動代償機制，但該代償機制僅能提供基底節(jié)區(qū)所需能量的10%～40%，因此無氧代謝增多，生成較多的酸性代謝物質(zhì)。酮癥性高血糖的患者可利用體內(nèi)乙酰乙酸再合成GABA，但非酮癥性高血糖患者體內(nèi)的GABA很快耗盡，從而使多巴胺(DA)的功能相對增強，體內(nèi)GABA和DA動態(tài)失衡，從而導(dǎo)致肢體出現(xiàn)舞蹈樣不自主動作。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素濃度降低，增強了DA受體的敏感性，在高血糖狀態(tài)時，DA受體增多，出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，從而導(dǎo)致功能亢進而致病。但大多數(shù)NKHCB患者通常只出現(xiàn)單側(cè)舞蹈樣癥狀，只有少數(shù)患者表現(xiàn)為雙側(cè)癥狀，僅用遞質(zhì)代謝紊亂不能解釋其單側(cè)舞蹈樣癥狀的原因。

目前一些研究認為非酮癥性高血糖和長期慢性缺血缺氧的協(xié)同作用導(dǎo)致了紋狀體出現(xiàn)不全性功能障礙[12],舞蹈樣動作的產(chǎn)生與非酮癥性高血糖的血糖水平密切相關(guān)，而與血漿滲透性無關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)NKHCB患者發(fā)病前曾有呼吸系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)感染史，同時腦脊液中IgG水平增高，推斷舞蹈癥狀的原因可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變和自身免疫反應(yīng)[13]。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)NKHCB患者的抗磷脂抗體增加，Sienkiewicz-Jarosz等[15]報道NKHCB患者的紋狀體區(qū)域中GABA能神經(jīng)元的標記物抗谷氨酸脫羧酶(GAD)的滴度增高，均提示NKHCB的發(fā)病機制可能與紋狀體神經(jīng)元的自身免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。以上研究均提示NKHCB可能是在多種因素相互作用下使基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)功能紊亂而致病，但該病的具體發(fā)病機制尚需進一步探索。

4.影像學病變機制：目前NKHCB在影像學上的特征性表現(xiàn)有多種假說[16]，包括斑點出血、鈣化、缺血性病變、金屬沉積、脫髓鞘、沃勒變性和膠質(zhì)細胞增生等。NKHCB急性或亞急性發(fā)病時，CT成像可見紋狀體區(qū)高密度影，MRI可見紋狀體區(qū)T1WI高信號、T2WI低或等信號，且隨著癥狀的好轉(zhuǎn)病灶逐漸消失，說明該病變的影像學改變是由于鈣化所致的可能性較小，但鈣化灶可在NKHCB患者尸檢結(jié)果中見到。有關(guān)研究結(jié)果認為影像學變化是由于基底節(jié)區(qū)出血所致[7]。但劉揚等[17]報道NKHCB患者磁敏感加權(quán)成像(SWI)中豆狀核呈高信號，否定了出血所致影像學改變的假說，推測其原因可能是紋狀體區(qū)長期慢性缺血，促進星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)性增生及礦物質(zhì)沉積。而頭顱CT高密度影亦與一般的基底節(jié)出血性高密度影不同，該病灶為斑片狀影且無占位效應(yīng)及不累及內(nèi)囊，周圍腦組織亦無受損，讓人們對出血的假說也提出了質(zhì)疑。Mestre等[7]推斷該病影像學改變與斑片狀出血有關(guān)，長期控制不佳的高血糖破壞了血腦屏障，使紅細胞從受損的毛細血管內(nèi)漏出。部分研究認為紋狀體區(qū)MRI T1WI高信號可能與某些礦物質(zhì)(錳、鋅)沉積有關(guān)[1]，但是其多只出現(xiàn)單側(cè)受累的原因尚不清楚。

Oh等[2]對報道的9例NKHCB患者行單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(SPECT)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4例患者舞蹈癥狀對側(cè)基底節(jié)區(qū)腦血流灌注不足，4例患者舞蹈癥狀對側(cè)基底節(jié)區(qū)由初始研究時的高灌注在后期轉(zhuǎn)變?yōu)榈凸嘧ⅲ?例患者舞蹈癥狀對側(cè)基底節(jié)腦血流灌注成像表現(xiàn)正常。但Hsu等[18]發(fā)現(xiàn)2例NKHCB患者病灶側(cè)基底節(jié)區(qū)域的血流呈高灌注。不同研究結(jié)果的不一致可能與起病后檢查的時間不同有關(guān)，也可能與局部腦血流的自身調(diào)節(jié)異常有關(guān)。Kumar等[19]研究發(fā)現(xiàn)，NKHCB患者病灶側(cè)紋狀體葡萄糖代謝處于低代謝狀態(tài)，同時Tan等[20]研究發(fā)現(xiàn)患者病灶側(cè)紋狀體的葡萄糖代謝處于高代謝狀態(tài)，后期局部葡萄糖代謝明顯降低，這種變化為病變中腦葡萄糖代謝衰竭提供了直接證據(jù)。

此外，MRI波譜顯示N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰值減低，而肌酸(Cr)的峰值增高，NAA/Cr比值下降，說明神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致病變區(qū)功能紊亂;膽堿化合物(Cho)的峰值上升，Cho/Cr比值上升，說明神經(jīng)膠質(zhì)增生[10，21];此外，肌醇的存在也提示存在糖尿病神經(jīng)病變。磷脂酰肌醇的分解代謝使脂類波峰升高，提示存在脫髓鞘病變，推斷受損的髓鞘、軸突游離水、增生的星形膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內(nèi)的蛋白水化層共同使T1WI出現(xiàn)特征性改變。長期慢性的高血糖或高滲性會導(dǎo)致紋狀體區(qū)內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生華勒變性，NKHCB影像學的變化可用該變性過程出現(xiàn)的蛋白質(zhì)脫水解釋[12]。

三、NKHCB的影像學特征

NKHCB具有特征性影像學表現(xiàn)，主要為發(fā)病初期患側(cè)對側(cè)基底節(jié)區(qū)(主要是殼核)的CT高密度影和MRI T1WI高信號影，T2WI信號不具有特征性，表現(xiàn)各異，多數(shù)呈現(xiàn)低信號，少數(shù)呈現(xiàn)稍高或混雜信號[22]。少數(shù)患者的顱腦MRI檢查表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)雙側(cè)病變[2]或同側(cè)病變[5]，病灶處邊界清楚，通常無明顯水腫及無占位效應(yīng)，且呈現(xiàn)內(nèi)囊回避，但部分患者影像學亦可不呈現(xiàn)異常信號[23]。MRI T1WI高信號影持續(xù)時間不等，隨著血糖的控制和舞蹈癥的消失，高信號影可變?nèi)跎踔料?，部分病變可繼發(fā)腔隙性腦梗死。在基底節(jié)區(qū)其他代謝性或結(jié)構(gòu)性病變未見此可逆性影像學病變。而DWI一般呈現(xiàn)低信號，少數(shù)呈現(xiàn)稍高信號影[24]，F(xiàn)LAIR序列呈等或低信號，少數(shù)呈現(xiàn)混合性高低信號影，增強掃描未見增強信號影。

四、NKHCB的治療及預(yù)后

NKHCB的首要治療是對因治療，即積極合理控制血糖，大多數(shù)臨床癥狀可隨血糖降低在數(shù)小時內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)或消失。然而，20%患者的癥狀會持續(xù)超過3個月，少數(shù)患者的癥狀會復(fù)發(fā)或持續(xù)存在。此外，對于嚴重持續(xù)性舞蹈癥狀，可用DA受體拮抗劑來改善其運動癥狀，如氟哌啶醇、奮乃靜、硫必利、氯丙嗪等，有時亦可聯(lián)合使用地西泮、氯硝西泮。如果藥物療效欠佳，還可用丘腦腹外側(cè)、蒼白球電凝或冷凍手術(shù)等。部分藥物治療的患者可能出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙等不良反應(yīng)，需要控制藥物的使用劑量，采用個體化治療方案。

總之，NKHCB最常見于老年女性，特別是長期血糖控制不佳的亞洲老年女性。臨床遇到新發(fā)舞蹈癥和顱腦CT檢查呈高密度影或顱腦MRI T1WI高信號影患者，需要考慮典型或不典型NKHCB可能。雖然該綜合征的發(fā)病機制尚未明確，但可能與糖尿病微血管病變、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂和神經(jīng)變性等因素密切相關(guān)。該疾病患者的預(yù)后大多較良好，增強對該疾病的了解有助于早期診斷和治療，避免引起患者的恐慌及過度治療。