王健雄 徐勝前

局部骨侵蝕和全身骨質疏松癥(OP)是類風濕關節(jié)炎(RA)骨與關節(jié)損害的主要表現(xiàn)，也是RA患者致殘的主要原因。OP是一種以骨量降低和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，可由某些代謝性疾病或全身性疾病引起，按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。RA在繼發(fā)性OP中占有重要地位，大量研究也提示RA患者存在較高的OP發(fā)生率，并證實OP是RA骨與關節(jié)損傷的一種早期表現(xiàn)，常先于骨侵蝕發(fā)生，晚期嚴重的全身性OP可誘發(fā)骨質疏松性骨折(OPF)，從而加劇RA患者的致殘和死亡。從機制上看，RA患者的OP和骨侵蝕具有共同的病理基礎和相似的影響因素。本文將從流行病學、發(fā)病機制、臨床危險因素3個方面對RA患者繼發(fā)的OP進行闡述。

一、RA患者發(fā)生OP的流行病學

縱觀文獻，RA患者OP的發(fā)生率較正常人明顯升高，約為正常人的2倍，且隨著年齡的增長，OP的發(fā)生率也呈上升趨勢。早在2000年，來自挪威的Haugeberg等[1]首次證明RA患者的OP發(fā)生率高于正常人群，該研究收集721例年齡為20～70歲的女性RA患者并檢測其骨密度(BMD)，結果顯示，股骨頸、髖關節(jié)OP發(fā)生率均為14.7%(95%CI11.1～18.3)，腰椎L2～4為16.8%(95%CI13.1～20.5)；骨量減低(Z值≤1 SD)的比例更高：股骨頸27.6%(95%CI23.1～32.1)、髖關節(jié)31.6%(95%CI26.9～36.3)、腰椎L2～419.6%(95%CI15.7～23.5)。2012年韓國學者對229例RA患者與246例健康人的OP發(fā)生率進行比較，其中僅154例RA患者和141例健康人接受雙能X線檢查腰椎、股骨頸、髖部BMD，結果顯示，22.1%(34/154)的RA患者存在OP，OP發(fā)生于腰椎占18.2%(28/154)，髖關節(jié)為7.8%(12/154)，總體OP發(fā)生率約為健康人(11.4%，16/141)的2倍[2]。2014年Hauser等[3]通過測量304例RA患者與同期903例正常人腰椎和股骨頸的BMD并進行比較，結果顯示，RA患者OP的發(fā)生率為29.9%(91/304)，其中19.3%的RA患者發(fā)生腰椎OP，15.8%的RA患者發(fā)生髖關節(jié)OP，而正常人群的OP發(fā)生率僅為17.4%(157/903)。2019年我們課題組對865例RA患者和158例正常人進行OP患病率的研究發(fā)現(xiàn)，正常人群OP患病率為12.7%(20/158)，RA患者OP的患病率為33.6%(291/865)，是正常人群的2.6倍[4]。綜合國內外研究結果，RA合并OP發(fā)生率較高，約為30%(為正常人群的2倍左右)，相當于每3例RA患者中就有1例患有OP，髖關節(jié)OP發(fā)生率為7.8%～15.8%，腰椎OP發(fā)生率為16.8%～19.3%。

眾所周知，RA是導致繼發(fā)性OP的重要病因之一，而繼發(fā)性OP的存在又反過來加重RA患者的骨與關節(jié)損害，其最嚴重的后果是發(fā)生OPF[5]。Ghazi等[6]于2012年采用Genant半定量法(SQ)評估404例受試者脊柱骨折的發(fā)生情況，結果顯示，RA患者脊柱OPF的發(fā)生率為21.7%，明顯高于正常人的4.2%(P<0.01)，診斷為OPF的RA患者維生素D水平更低(P<0.01)；且25%RA患者存在OP，而發(fā)生脊柱OPF的RA患者中有63.6%存在OP，多元回歸分析結果顯示，RA本身是導致脊柱OPF的危險因素(OR=6.5，95%CI2.9～12.8)。2016年有學者對178例重癥RA患者進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高達37.1%(66/178)的患者發(fā)生腰椎OPF[7]。同年，Kim等[8]對3 557例RA患者隨訪18個月發(fā)現(xiàn)，78例發(fā)生骨折，發(fā)生率為2.2%(95%CI1.9～2.6)，高齡(OR=1.03，95%CI1.02～1.05，P<0.01)和既往骨折史(OR=2.17，95%CI1.54～3.08，P<0.01)是OPF的重要危險因素。此外，較高的健康評估問卷調查表(HAQ)評分增加OP患者的骨折風險(OR=2.02，95%CI1.05～3.89，P=0.04)，而使用雙膦酸鹽可對其起保護作用(OR=0.34，95%CI0.14～0.87，P=0.02)；與正常人群相比，RA患者的OPF風險增加2.2倍。為分析中國RA患者OPF的發(fā)生率和危險因素，我們課題組收集644例住院RA患者，并選擇同期年齡、性別相匹配的健康人158例作為對照組，結果發(fā)現(xiàn)，107例RA患者發(fā)生脊柱OPF，發(fā)生率為16.6%，約為健康人群發(fā)生OPF的4.4倍，且50歲以上女性RA患者脊柱OPF的發(fā)生率更高(61.7%，66/107)；年齡(OR=1.031，95%CI1.009～1.053，P<0.01)和腰椎OP的發(fā)生(OR=3.765,95%CI2.092～6.776，P<0.01)為RA患者發(fā)生脊柱OPF的重要危險因素，校正年齡、性別、BMI后結果顯示，RA是脊柱OPF的危險因素(OR=4.716，95%CI1.987～11.192，P<0.01)[9]。可見國內外關于RA患者OPF發(fā)生率的數(shù)據(jù)雖有所不同，但RA患者較健康人群發(fā)生OPF風險增加的趨勢較為一致，約為正常人的2～4倍。

二、RA繼發(fā)OP的機制

RA中的炎癥主要由細胞因子分泌增加所驅動，包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1及IL-6。上述細胞因子不僅可直接和間接激活破骨細胞，而且可阻止成骨細胞分化，從而導致骨質流失和OP的發(fā)生。此外，炎癥可通過全身性和局部釋放的蛋白酶(金屬蛋白酶)而導致OP，這些酶可直接降解骨組織。

1.破骨細胞在RA患者OP中的作用

在正常骨生理過程中，活化的核因子-κB活化因子受體(RANK)/核因子-κB活化因子受體配體(RANKL)通路可調節(jié)破骨細胞的分化和功能。在RA導致的關節(jié)疾病的骨損傷中，T細胞是破骨細胞生成最重要的啟動子。1999年Kong等[10]在小鼠模型中證實活化的T細胞可以高表達RANKL，從而觸發(fā)破骨細胞生成，首次證明T細胞可引起骨量丟失，提出RANK/RANKL/骨保護素(OPG)系統(tǒng)正是聯(lián)系免疫系統(tǒng)紊亂與RA患者骨破壞的一個重要通路，并逐漸提出骨免疫學的概念。RANKL是TNF超家族中的一員，促炎細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等可使RANKL表達上調，其在體內有兩種存在形式：膜結合型RANKL(mRANKL)和可溶性RANKL(sRNAKL)。激活的T細胞可表達mRANKL，分泌sRNAKL，與其受體RANK結合后，介導滑膜巨噬細胞向破骨細胞分化，引起骨丟失[11]。而OPG作為一種能抑制破骨細胞分化和成熟破骨細胞活性并誘導其凋亡，且能增加BMD的分泌性糖蛋白，是RANK/RANKL的誘餌受體，通過與RANKL結合，競爭性干擾RANKL與RANK結合進而實現(xiàn)抑制破骨細胞的分化、活化，并且誘導成熟破骨細胞凋亡[12]。我們課題組研究發(fā)現(xiàn)，RANKL基因rs2277438位點(AG雜合型)單核苷酸多態(tài)性與RA患者的外周血RANKL水平升高密切相關[13]，并進一步影響RA患者局部骨侵蝕和全身性OP的發(fā)生，提示RANKL/OPG系統(tǒng)活化導致的破骨系統(tǒng)活躍是RA患者發(fā)生OP的主要機制。

2.成骨細胞在RA患者OP中的作用

成骨細胞是具有產生和礦化骨基質的細胞，Wnt信號通路是成骨細胞和骨形成過程的重要聯(lián)通。2012年Zhong等[14]制備了成骨細胞特異性跨膜蛋白Wntless缺失的小鼠模型，以孟德爾定律持續(xù)繁衍，在不同生長周期使用雙能X線骨密度儀動態(tài)掃描發(fā)現(xiàn)，早在第20天時，純合子小鼠中的骨質積聚就被明顯抑制，這些純合子小鼠在約2個月大時即具有很高的自發(fā)性骨折率和過早死亡率。進一步使用微型計算機斷層掃描分析小鼠骨組織形態(tài)學發(fā)現(xiàn)，純合突變體小鼠骨小梁和骨皮質的骨量均明顯降低。體外實驗研究表明，缺乏跨膜蛋白Wntless的成骨細胞在分化和骨化方面存在缺陷，關鍵成骨細胞分化調節(jié)因子的表達明顯降低，提示成骨細胞與Wnt信號通路在骨量累積中存在至關重要的聯(lián)系。一些抑制因子也在Wnt信號通路中發(fā)揮重要作用。一項Meta分析闡述了分泌型卷曲相關蛋白(sFRP )是缺乏跨膜結構的Wnt受體，其N端CRD與Wnt配體結合，抑制配體與受體復合物的合成，可抑制經典和非經典Wnt信號通路；Dickkopf家族蛋白1(DKK1)與LRP5/6受體的BP1和BP3結構域結合，在細胞表面形成復合物，誘導LRP5/6受體內化，也可抑制經典的Wnt通路[15]。有研究證實，伴有OP的RA患者血清DKK1水平(10.98 μg/ml)明顯高于不伴有OP的RA患者(8.71 μg/ml)，作為Wnt信號通路抑制分子的DKK1是RA患者發(fā)生OP的危險因素(OR=1.050，P=0.041，95%CI1.002～1.101)[16]。上述研究結果證明Wnt信號通路(主要是DKK1水平升高)與RA患者發(fā)生OP相關，提示成骨受抑制是RA患者發(fā)生OP的另一個機制。

3.促炎細胞因子在RA患者OP中的作用

眾所周知，促炎細胞因子在骨骼代謝中扮演重要角色，RA患者血管翳產生的大量促炎細胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、生長因子-巨細胞集落刺激因子等)可直接或間接激活破骨細胞，抑制成骨細胞分化，從而導致軟骨和骨基質破壞。炎癥還能通過全身和局部釋放的金屬蛋白酶直接降解骨組織。上述促炎細胞因子也是導致RA患者OP發(fā)生的重要因素。既往研究結果顯示，與非OP組比較，OP組RA患者的IL-1β、IL-17、IL-6水平明顯升高(P<0.05)[17]。這些促炎細胞因子不僅參與RA的發(fā)生發(fā)展，同時也參與全身和局部骨量丟失的病變過程，從而增加發(fā)生OP的風險。

三、RA患者繼發(fā)OP的臨床危險因素

1.年齡、性別等對RA患者繼發(fā)OP的影響

與原發(fā)性OP一樣，高齡、女性及絕經也同樣是RA繼發(fā)OP的危險因素。我們課題組對1 235例RA患者的一般資料及臨床指標進行比較，發(fā)現(xiàn)OP患者的平均年齡明顯高于非OP患者，女性OP的發(fā)生率(37.6%，266/708)是男性(15.9%，25/157)的2.3倍，絕經后女性OP的發(fā)生率(50.6%，249/492)明顯高于未絕經女性(7.9%，17/216)；以性別、年齡、病程、BMI等為自變量，以是否發(fā)生OP為應變量行多元回歸分析結果顯示，女性(OR=2.341，95%CI1.876～2.980)、年齡(OR=1.297，95%CI1.176～1.517)是RA患者發(fā)生OP的危險因素，BMI(OR=0.728，95%CI0.547～0.902)是其保護因素[18]。提示臨床醫(yī)生需重點關注高齡、女性RA患者發(fā)生OP的風險。

2.RA患者疾病活動性對OP的影響

RA患者高疾病活動性意味著體內大量促炎細胞因子的產生，也提示更容易發(fā)生骨質減少和OP。2018年一項來自歐洲和一項納入東南亞人群的研究分別提供了RA患者OP與高疾病活動性密切相關的證據(jù)。其中一項研究納入232例RA患者，收集其疾病活動性積分(DAS28)、HAQ評分及胸腰椎X線檢查數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，OP與疾病持續(xù)時間(P=0.02)、DAS28(P<0.01)、HAQ評分(P<0.01)相關[19]。另一項納入96例RA患者和90例正常人的研究結果顯示，疾病活動度增加與股骨干、股骨頸、股骨大轉子處的BMD水平顯著降低密切相關，線性回歸分析結果顯示，高DAS28是BMD降低的獨立預測指標[20]。國內研究結果與國外相近，同樣提示伴有OP的RA患者年齡更高、病程更長、關節(jié)腫脹數(shù)量和關節(jié)壓痛數(shù)量更多、HAQ評分和雙手Sharp評分更高[18]。一項臨床研究甚至提出無關節(jié)腫脹、疼痛但炎癥指標升高的RA患者仍存在骨丟失[21]。由此可見，RA患者疾病活動性越高，其局部骨侵蝕程度越嚴重，全身骨量減低的程度也會越嚴重，OP發(fā)生率增高?？刂芌A疾病活動不僅可減輕或延緩原發(fā)疾病導致的局部骨侵蝕，還可對OP的發(fā)生起積極保護作用，這也是局部骨侵蝕與全身骨量丟失存在共同發(fā)病機制和病理基礎的臨床體現(xiàn)。

3.維生素D缺乏對RA患者OP的影響

維生素D是鈣磷代謝的重要調節(jié)因子，25羥維生素D[25(OH)D]作為維生素D的代謝產物，常被用于預測BMD正常的RA患者發(fā)生OP的風險。越來越多的證據(jù)也表明，在RA患者中，25(OH)D水平不僅對OP的發(fā)生起早期預測作用，甚至能反映RA本身的疾病嚴重程度。Chen等[22]對RA患者OP和25(OH)D進行了相關研究，發(fā)現(xiàn)RA患者血清25(OH)D水平與骨量減低(B=1.358，t=2.938，P<0.01)及疾病活動性(DAS28)(B=-2.175，t=-2.772，P<0.01)相關并具有預測價值。Craig等[23]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清25(OH)D水平與關節(jié)壓痛數(shù)量、關節(jié)腫脹數(shù)量、DAS28及HAQ評分等臨床疾病活動指標呈負相關，當給予患者補充維生素D后隨訪發(fā)現(xiàn)，25(OH)D補充劑每增加10 ng/ml，DAS28降低0.3，C反應蛋白(CRP)水平降低25%。上述結果與國內的研究資料中25(OH)D是RA患者發(fā)生OP的保護因素相吻合。我們課題組曾納入130例RA患者和80例健康人檢測25(OH)D并按疾病活動性進行分組比較后發(fā)現(xiàn)，RA患者血清25(OH)D水平明顯低于健康人群[(17±6) ng/ml比(23±6) ng/ml,t=-6.624,P<0.01]，其中維生素D缺乏的發(fā)生率(65.4%)明顯高于正常對照組(32.5%)，且輕、中、重度疾病活動組維生素D缺乏的發(fā)生率分別為24.6%(32例)、25.4%(33例)、50.0%(65例)，進一步回歸分析發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平是RA患者OP的保護因素(OR=0.898，95%CI0.830～0.970)，血清25(OH)D每增加2.5 nmol/L，OP的發(fā)生風險降低10.2%，提示25(OH)D對RA患者OP的預防有重要作用[24]。既往研究還分析了腰椎不同骨代謝狀態(tài)組RA患者血清25(OH)D水平的差異，結果表明合并腰椎OP的RA患者血清25(OH)D水平明顯降低，但未發(fā)現(xiàn)合并髖部OP的RA患者血清25(OH)D水平的變化，考慮不同部位OP的發(fā)生機制可能存在差異，RA患者腰椎OP的發(fā)生與維生素D缺乏的關系更密切[25]。

4.肌少癥對RA患者OP的影響

肌少癥是指老年人骨骼肌質量、力量及功能下降的一種病癥，從機制上看，骨結構與骨量主要由肌肉所產生的機械負荷調節(jié)，這種機械負荷作用于骨骼產生的應變對成骨細胞具有重要的刺激作用，這種刺激一旦減弱，既可增加骨吸收，又可減少骨形成，最終導致OP，所以肌肉質量是決定骨強度的重要因素。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)肌少癥在RA患者中也有較高的發(fā)生率，是加劇OP發(fā)生的重要因素，特別是對于高齡女性RA患者，肌少癥應更加引起重視。2019年一項40萬人參與的英國研究中，對符合老年肌少癥工作組對肌少癥定義診斷的受試者進行比較，發(fā)現(xiàn)0.4%的受試者患有肌少癥，高齡、女性、受教育程度低、貧困程度高及出生、成年后體重過輕)被認為是發(fā)生肌少癥的高危因素，相對應的超重、高蛋白飲食、高維生素(維生素B12、B9)、高礦物質(鉀、鈣、鎂)攝入者不易出現(xiàn)肌少癥；通過分析與28種常見慢性疾病的關系，最可能發(fā)生肌少癥的疾病是RA(OR=16.3，95%CI12.8～20.8)，其次是慢性支氣管炎(OR=4.84，95%CI3.49～6.70)和OP(OR=4.40，95%CI3.56～5.46)[26]。一項針對中國人群的研究結果顯示，約一半的RA患者合并肌少癥，RA合并OP者肌少癥的發(fā)生率為76.6%(49/64)，明顯高于未合并OP的RA患者(39.3%，35/89)，伴OP的RA患者發(fā)生肌少癥的風險是不伴OP患者的4.373倍(OR=4.373，95%CI1.687～11.334)，相關性分析也證實RA患者四肢骨骼肌質量與全身各部位BMD呈直線正相關[25]?？梢?，國內外研究均認為約一半的RA患者會發(fā)生肌少癥，肌少癥更會加劇RA患者OP的發(fā)生，監(jiān)測RA患者四肢骨骼肌質量及肌少癥的發(fā)生，在預防OP的發(fā)生中具有重要意義。

5.使用糖皮質激素(GCs)對RA患者OP的影響

GCs廣泛應用于RA的治療中，其導致的骨質流失不可避免，權衡使用療程和每日使用劑量是積極控制疾病活動的同時盡量減少骨質流失的關鍵。最早于1986年，Sambrook等[27]的研究結果顯示，與未接受GCs的RA患者比較，接受GCs治療RA患者的BMD并未顯著降低，從而為低劑量GCs治療RA的安全性提供了證據(jù)。但更多的研究證據(jù)顯示，即便短期、低劑量GCs使用也增加RA患者發(fā)生OP的風險。2016年一項研究分析了790例RA患者使用GCs對OP發(fā)生的影響，結果顯示，服用GCs的RA組患者OP發(fā)生率為41.6%，是非GCs組(29.4%)的1.4倍，健康對照組、未服用GCs的RA組及服用GCs的RA組患者各部位的BMD呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢，OP發(fā)生率呈逐漸增加趨勢(P<0.01)，服用GCs的RA組患者OPF的發(fā)生率(21.0%，101/481)明顯高于未服用GCs的RA組(13.3%，41/309)，服用GCs是RA患者發(fā)生OP的危險因素(OR=1.495，P=0.048)，也是RA患者發(fā)生OPF的危險因素(OR=1.686，P=0.013)；不同GCs日劑量組RA患者OP和OPF的發(fā)生率均無明顯差異(P>0.05)，但不同GCs使用療程組RA患者OP和OPF的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，隨著GCs使用療程的延長，RA患者OP和OPF的發(fā)生率逐漸增高(P<0.01)[28]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在服用GCs最初的3～6個月，OP發(fā)生率增加不明顯，基本維持在30.0%左右，在服用GCs的6～12個月，OP發(fā)生率快速上升，在12個月后，OP發(fā)生率有所波動，但仍呈現(xiàn)出隨療程延長逐漸增加的趨勢。OPF發(fā)生率與GCs使用療程間的關系和OP發(fā)生率隨GCs使用療程增加逐漸升高的規(guī)律相似，當療程超過24個月后，RA患者OPF的發(fā)生率加速上升[25]。2019年Tong等[4]的研究證實RA合并OP患者GCs使用療程更長，GCs日劑量、累積劑量更高。越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)也表明GCs誘導的OP無安全劑量，臨床中應正確使用GCs，積極控制日劑量，盡可能地縮短療程，才能更好地預防RA患者發(fā)生OP和OPF。

6.其他治療對RA患者OP的影響

由于RA骨質流失與全身性炎癥有關，因此從理論上講，可以減輕炎癥的藥物尤其是生物制劑在抑制RA炎癥的同時可改善骨量流失，防止OP的發(fā)生。2019年最新的一項研究(共納入了153例新診斷OP的RA患者)比較了改善病情抗風濕藥(DMARDs)對RA患者BMD的影響，結果發(fā)現(xiàn)來氟米特(OR=3.0，95%CI1.777～7.645)是唯一與腰椎BMD增加相關的DMARDs，但未發(fā)現(xiàn)DMARDs與股骨頸BMD相關[22]。一項Meta分析結果顯示，TNF-α與手部BMD降低相關，但對腰椎、髖部BMD無明顯影響[29]。在一項對66例伴OP的RA患者隨訪長達18個月的回顧性研究中，所有患者均使用生物制劑治療，其中英夫利昔單抗14例、依那西普15例、賽妥珠單抗2例、阿達木單抗7例、戈利木單抗6例、托珠單抗8例、阿巴西普14例，在隨訪第6、12、18個月時，腰椎和髖部BMD均逐漸升高(P<0.01)，其中托珠單抗對BMD的改善更顯著[30]。因此，DMARDs治療RA患者OP的療效尚存在爭議，生物制劑可能具有較好的保護作用。

四、小結

RA患者OP(約35%)和OPF的發(fā)生率(約20%)均較高，其發(fā)病機制及影響因素復雜，需要重視高齡、女性、高疾病活動性、肌少癥及維生素D缺乏尤其要重視GCs對RA患者OP和OPF的影響。