新型冠狀病毒肺炎合并肝臟損傷的預(yù)防及診療方案

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

新型冠狀病毒肺炎(世界衛(wèi)生組織命名為2019-冠狀病毒病，coronavirus disease 2019, COVID-19)是一種新發(fā)的主要經(jīng)呼吸道傳播的急性病毒性疾病，其主要特點(diǎn)是傳播快、人群普遍易感，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳和乏力，少部分患者有全身肌肉酸痛，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)急性呼吸困難和(或)低氧血癥，其病死率為1%～3%[1-3]。臨床實(shí)踐和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，部分患者可有不同程度的肝臟生化學(xué)異常。為幫助臨床醫(yī)生積極預(yù)防、及時(shí)診斷和有效治療本病相關(guān)肝損傷，受中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委托，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，特別是在一線參加COVID-19診斷和治療的肝病和傳染病防治專家，總結(jié)分析現(xiàn)有文獻(xiàn)資料并結(jié)合自己的臨床實(shí)踐，編寫(xiě)了《新型冠狀病毒肺炎合并肝臟損傷的預(yù)防及診療方案》。

由于COVID-19為新發(fā)傳染病，有關(guān)其合并肝損傷的報(bào)道多來(lái)自觀察性臨床研究，大多對(duì)基礎(chǔ)肝臟疾病、臨床用藥等相關(guān)因素描述不祥，目前在其定義、發(fā)生率、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷和治療等方面，尚存在較多的不確定性。因此，本診療方案只能反映當(dāng)前的認(rèn)知水平和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，今后將隨著對(duì)本病的認(rèn)識(shí)提高和臨床研究證據(jù)積累而修正和完善。

本方案只是針對(duì)COVID-19合并肝臟損傷的預(yù)防和診療，有關(guān)COVID-19的診療請(qǐng)參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(第七版)。

1 有關(guān)定義

COVID-19合并肝臟生化學(xué)異常(COVID-19 associated liver biochemistry abnormality)，是指在COVID-19發(fā)生、發(fā)展及治療過(guò)程中出現(xiàn)的肝臟相關(guān)生化學(xué)檢查輕度異常，無(wú)論既往是否有基礎(chǔ)肝臟疾病。

COVID-19合并肝臟損傷是指在COVID-19發(fā)生、發(fā)展及治療過(guò)程中出現(xiàn)的肝臟相關(guān)生化學(xué)檢查明顯異常，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥3×正常值上限(upper limit of normal，ULN)，或總膽紅素≥2×ULN，無(wú)論既往是否有基礎(chǔ)肝臟疾病。

2 COVID-19合并肝損傷的可能發(fā)病機(jī)制

2.1 新型冠狀病毒的直接毒性作用 目前有限的尸檢和肝穿刺組織病理學(xué)檢查顯示，COVID-19患者肝臟體積增大；肝細(xì)胞變性、灶狀壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肝血竇充血，匯管區(qū)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，微血栓形成；膽囊高度充盈[4]。電子顯微鏡下，在肝細(xì)胞內(nèi)可觀察到典型的新型冠狀病毒顆粒，并呈現(xiàn)出細(xì)胞病變效應(yīng)(趙景民教授未發(fā)表資料)。有研究發(fā)現(xiàn)膽管上皮可表達(dá)新型冠狀病毒的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)，因此認(rèn)為膽管細(xì)胞來(lái)源的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代償性增生，導(dǎo)致ACE2 在肝組織中的總體表達(dá)上調(diào)，可能是新型冠狀病毒感染造成肝組織損傷的可能機(jī)制之一[5]。但臨床資料[1,6]顯示，反映膽管損傷的堿性磷酸酶(ALP)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)無(wú)明顯升高。目前認(rèn)為，除病毒本身可能導(dǎo)致肝損傷外，全身炎癥反應(yīng)、缺血缺氧再灌注損傷和藥物因素可能是主要原因[7-8]。

另外，值得注意的是，新型冠狀病毒也可能侵犯其他組織和器官，如心臟、腎臟和肌肉，因而導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶及心肌或骨骼肌其他酶譜的升高，其中乳酸脫氫酶升高的發(fā)生率比轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高。

2.2 新型冠狀病毒感染所致的應(yīng)激與全身炎癥反應(yīng) 部分COVID-19患者發(fā)病早期臨床表現(xiàn)較輕，但發(fā)病1周左右突然加重[1]，甚至很快進(jìn)入多器官功能衰竭狀態(tài)。這可能是由于免疫細(xì)胞釋放大量炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)等，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和急性呼吸窘迫綜合征，誘發(fā)機(jī)體缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致更多細(xì)胞損傷、壞死，如此惡性循環(huán)，不僅導(dǎo)致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷[7]。

2.3 COVID-19所致的肝臟缺血和低氧 低氧性肝炎，又稱為缺血性肝炎、休克肝，常見(jiàn)于嚴(yán)重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手術(shù)、外傷等各種原因引起的低血壓休克或嚴(yán)重低氧血癥患者中。病理上表現(xiàn)為，肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞壞死，但無(wú)明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；其臨床特征為轉(zhuǎn)氨酶的快速急劇升高(可超過(guò)20×ULN)，常伴有乳酸脫氫酶升高，肝臟生化異?？呻S循環(huán)和呼吸功能改善而改善[9]。COVID-19患者存在不同程度的低氧血癥，其中40%以上需要接受氧療[1]。因此，缺血和低氧可能是重型和危重型COVID-19患者出現(xiàn)肝損傷的主要機(jī)制之一。

2.4 原有基礎(chǔ)肝病的激發(fā)或加重 COVID-19患者多為成年人，因此有可能存在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(據(jù)報(bào)道COVID-19患者中HBsAg陽(yáng)性率約為6.5%[10])，慢性丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等基礎(chǔ)肝病。如果正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者在患COVID-19期間停用抗HBV藥物，可出現(xiàn)肝炎發(fā)作；未接受抗HBV治療者接受大劑量激素治療，有可能導(dǎo)致HBV被激活(或再活動(dòng))；有NAFLD的患者可能長(zhǎng)期存在持續(xù)性或波動(dòng)性肝臟生化指標(biāo)異常。

2.5 藥物性肝損傷 COVID-19患者，特別是重型和危重型患者常接受多種藥物治療。有報(bào)道[1]顯示，超過(guò)50%的患者接受了抗生素靜脈用藥，45%的患者接受了2種以上抗生素的聯(lián)合治療，用藥持續(xù)時(shí)間3～17 d[11]。另外，患者往往還接受多種抗病毒藥物，中草藥湯劑及其他對(duì)癥支持治療的藥物。因此，在治療過(guò)程中出現(xiàn)的肝損傷也可能與所使用的藥物或藥物間的相互作用有關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

在 COVID-19病程中，出現(xiàn)肝臟生化學(xué)檢查異常的比例較高，但多數(shù)患者僅表現(xiàn)為反映肝細(xì)胞損害的ALT和(或)AST輕度升高，而反映膽管損傷的ALP和GGT多無(wú)明顯升高[12-13]。除伴有多系統(tǒng)器官功能衰竭的重型及危重型患者，尚未見(jiàn)本病引起肝衰竭的報(bào)道。有綜述提到，伴有糖尿病、高血壓的COVID-19危重型患者容易出現(xiàn)繼發(fā)性肝損傷；而在輕型患者中，即使有基礎(chǔ)肝病(如脂肪肝、病毒性肝炎等)，也很少出現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)異常率增高或原有肝損傷加重[7]。

3.1 COVID-19患者轉(zhuǎn)氨酶升高 在COVID-19患者中， ALT和(或)AST升高的發(fā)生率為14%～53%，其中重型患者的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于輕型和普通型患者, 需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)、需要采用機(jī)械通氣或病死患者的轉(zhuǎn)氨酶增高率顯著高于其他患者[1,6,11-18]。重型患者的AST升高率高于ALT升高率，在非重型患者中，AST升高率和ALT升高率相接近。

多數(shù)COVID-19患者的轉(zhuǎn)氨酶為輕到中度升高。但有報(bào)道[11]顯示，個(gè)別患者出現(xiàn)ALT增高達(dá)7590 U/L，AST達(dá)1445 U/L，但是，尚不清楚這些患者是否曾出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓及嚴(yán)重低氧血癥，以及是否有基礎(chǔ)肝臟疾病。

3.2 COVID-19患者血清膽紅素升高 最近發(fā)表的一項(xiàng)總結(jié)了31個(gè)省、市、自治區(qū)552家醫(yī)院共1099例COVID-19患者的大樣本隊(duì)列研究[1]顯示, 總膽紅素升高的總發(fā)生率約為10%，其中在重型患者和非重型患者中的發(fā)生率分別約為13.3%和9.9%，需要進(jìn)入ICU、需要采用機(jī)械通氣或病死患者的總膽紅素升高發(fā)生率高于其他患者(20.8%對(duì)比9.8%)。

3.3 COVID-19患者血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素同時(shí)升高 報(bào)道中尚未見(jiàn)到有關(guān)COVID-19患者血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素同時(shí)升高發(fā)生率的數(shù)據(jù)，亦很少見(jiàn)對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶水平增高分層比較的報(bào)告。單個(gè)醫(yī)院的多項(xiàng)肝臟生化學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合分析顯示(丁惠國(guó)教授未發(fā)表資料)， COVID-19肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常發(fā)生率約為37.76%(37/98);其中：ALT或AST<2×ULN(ULN=40 U/L)，或總膽紅素< 1.5×ULN(ULN=17.1 μmol/L)占17.35%(17/98)；2×ULN≤ALT或AST<3×ULN，或1.5×ULN<總膽紅素<2×ULN占13.26%(13/98)； ALT或AST≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN占7.14%(7/98)，在危重型患者中發(fā)生率為12.90%(4/31)，在普通型患者中的發(fā)生率為4.48%(3/67)]。

3.4 COVID-19患者血清白蛋白及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)降低 臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)且有研究報(bào)道[11]顯示，重型和危重型患者可出現(xiàn)血清白蛋白水平的降低，一般在26.3～30.9 g/L。有研究[6]報(bào)道凝血酶原時(shí)間(PT)在入住ICU患者(n=13)中為12.2 s(11.2～13.4 s)，顯著高于非入住ICU患者(n=28)的10.7s(9.8～12.2 s)(P=0.012)。

3.5 急性或慢加急性肝衰竭 急性或慢加急性肝衰竭主要表現(xiàn)為血清膽紅素進(jìn)行性升高和PTA進(jìn)行性下降，伴有不同程度的肝性腦病。除發(fā)生多系統(tǒng)器官功能衰竭的患者外，尚未見(jiàn)到COVID-19患者合并急性肝衰竭的報(bào)道，亦未見(jiàn)到原有基礎(chǔ)肝臟疾病的COVID-19患者出現(xiàn)肝功能急劇惡化或進(jìn)展至肝硬化失代償期的報(bào)道。

4 診斷

對(duì)于COVID-19合并肝損傷的診斷，應(yīng)根據(jù)肝臟生物化指標(biāo)區(qū)分其嚴(yán)重程度，以及時(shí)識(shí)別出嚴(yán)重肝損傷和急性肝衰竭。在COVID-19患者中往往存在多種可能導(dǎo)致肝損傷的因素，應(yīng)通過(guò)仔細(xì)全面的臨床分析，盡可能分清主次，以便于給予有針對(duì)性的治療。

4.1 COVID-19相關(guān)的急性肝損傷 ALT或AST≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN，且在排除其他器官組織來(lái)源的轉(zhuǎn)氨酶增高的前提下，可考慮COVID-19合并肝損傷。

4.2 COVID-19相關(guān)的急性肝衰竭 以膽紅素升高(>10×ULN)和PTA下降(<40%)及出現(xiàn)Ⅱ期以上肝性腦病為特征。具體請(qǐng)參照《肝衰竭診治指南(2018 年版)》[19]。

4.3 低氧性肝炎[9]在有心功能衰竭、呼吸功能衰竭、休克等的患者中，血清轉(zhuǎn)氨酶在發(fā)病后12～48 h內(nèi)急劇升高，可超過(guò)20×ULN，恢復(fù)有效血容量和有效灌注或改善呼吸功能后1～2周內(nèi)可降至正常。其診斷需要排除其他原因所致肝損傷。

4.4 基礎(chǔ)肝臟疾病加重 有慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、NAFLD、自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病者，有可能在合并COVID-19時(shí)加重。正在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，有可能因?yàn)橥Ｋ幊霈F(xiàn)病毒反彈而導(dǎo)致肝臟損傷；在沒(méi)有接受抗HBV治療的情況下，大劑量應(yīng)用激素也可能激活HBV復(fù)制。各種原因的肝硬化患者有可能因?yàn)樾滦凸跔畈《靖腥径又厣踔涟l(fā)生失代償，失代償肝硬化患者也有可能進(jìn)一步加重。應(yīng)該結(jié)合病史及有關(guān)檢查，在有肝臟生化學(xué)異常的患者中有針對(duì)性地檢測(cè)相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行鑒別診斷。

4.5 藥物性肝損傷 不同藥物引起肝損傷的發(fā)生率不同，但其發(fā)生率隨藥物種類增多而增高。藥物性肝損傷的診斷是排他性診斷，需要結(jié)合病史及相關(guān)檢查排除其他肝臟疾病，再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。請(qǐng)按照2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[20]進(jìn)行診斷。

5 COVID-19合并肝損傷的預(yù)防

(1)積極治療COVID-19，不建議預(yù)防性應(yīng)用保肝降酶藥。

(2)合理治療基礎(chǔ)肝臟疾病。如慢性乙型肝炎患者接受長(zhǎng)期抗病毒治療者，不可停藥；需要用激素治療者，宜同時(shí)接受高效低耐藥抗乙型肝炎藥物(如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋)抑制HBV復(fù)制從而預(yù)防HBV復(fù)制再活動(dòng)或乙型肝炎發(fā)作。對(duì)有任何原因所致肝硬化特別是失代償期肝硬化的患者，應(yīng)注意其相應(yīng)的基礎(chǔ)治療。

(3)適度精簡(jiǎn)治療藥物。用藥不宜種類過(guò)多、劑量過(guò)大、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，以減少發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

(4)監(jiān)測(cè)肝臟相關(guān)生化指標(biāo)。對(duì)于所有COVID-19患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝臟相關(guān)生化學(xué)指標(biāo)，如ALT、AST、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、PTA或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的肝損傷。

6 COVID-19合并肝損傷的治療

對(duì)于 COVID-19合并肝損傷的治療，首要的和基本的治療是針對(duì)原發(fā)病COVID-19的治療，根據(jù)具體病情給予合理的氧療、抗新型冠狀病毒治療、抗細(xì)菌和真菌感染治療及對(duì)癥支持治療等。同時(shí)，應(yīng)結(jié)合肝臟及其他器官損傷分級(jí)，給予綜合治療。其中，針對(duì)肝損傷的治療建議如下：

6.1 輕度肝臟生化學(xué)異常者 目前并無(wú)證據(jù)顯示使用抗炎保肝藥物可以改善患者的預(yù)后。一般不需要使用抗炎保肝藥物。

6.2 急性肝損傷者 應(yīng)盡可能分析判斷其可能的原因并采取相應(yīng)措施，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、PTA(INR)，以及時(shí)識(shí)別急性肝衰竭的發(fā)生?？梢宰们檫x用成分相對(duì)清楚、作用機(jī)制相對(duì)明確、質(zhì)量控制規(guī)范可靠的具有抗炎、保肝、退黃作用的保肝類藥物，但其種類不宜過(guò)多(一般不超過(guò)2種)。對(duì)于診斷為低氧性肝炎者，應(yīng)加強(qiáng)呼吸和循環(huán)支持。對(duì)于懷疑藥物性肝損傷者，應(yīng)考慮停用或減量應(yīng)用可疑藥物，具體請(qǐng)參照2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[20]處理。

6.3 對(duì)于急性肝衰竭患者 加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)，積極給予對(duì)癥、支持治療，推薦腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，糾正低蛋白血癥；病因明確者，應(yīng)積極針對(duì)病因進(jìn)行治療。具體請(qǐng)參照我國(guó)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[19]處理。

7 預(yù)后

輕型和普通型COVID-19患者與COVID-19本身或其治療措施相關(guān)的肝臟生化學(xué)異常往往在COVID-19康復(fù)后自然恢復(fù)，與患者病死率并無(wú)明顯關(guān)系。

重型和危重型COVID-19患者往往在缺氧改善后肝損傷也能得以緩解，其死亡的主要原因是呼吸功能衰竭有些患者還可能是死于膿毒性休克和循環(huán)衰竭。

低氧性肝炎患者在呼吸和循證功能改善后，肝損傷也大多能順利恢復(fù)。

原有基礎(chǔ)慢性肝病患者的預(yù)后，取決于其基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度和治療效果。

8 有待解決的問(wèn)題

作為一個(gè)新發(fā)傳染病，COVID-19合并肝損傷的病因、病理生理機(jī)制、臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸尚未完全闡明。至少還有以下幾點(diǎn)需要進(jìn)一步研究：

(1) COVID-19合并肝損傷的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(2) COVID-19合并肝損傷的病因和發(fā)病機(jī)制。

(3) COVID-19合并肝損傷的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

(4) 通過(guò)設(shè)計(jì)良好的真實(shí)世界臨床研究，探索針對(duì)COVID-19合并肝損傷的有效治療方法。

(5) 通過(guò)長(zhǎng)期隨訪，闡明伴有肝臟生化學(xué)異?；蚣毙愿螕p傷的COVID-19患者，特別是重型和危重型患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

編寫(xiě)者(按姓氏拼音排序)：陳成偉、丁惠國(guó)、董家鴻、竇曉光、侯金林、賈繼東、連建奇、寧琴、牛俊奇、任紅、王福生、魏來(lái)、謝雯、徐小元、張文宏、鄭昕、莊輝

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突