腫瘤與心房顫動(dòng)的關(guān)系

譚夢(mèng)琴 尹春娥 王福軍

隨著腫瘤篩查、早期檢測及治療手段和技術(shù)的快速發(fā)展，腫瘤患者的生存期延長，以一種慢性病的模式長期存在?？鼓[瘤治療可產(chǎn)生一系列不同程度的心血管功能受損，使心血管事件逐漸成為影響腫瘤患者預(yù)后的重要因素，腫瘤患者治療過程中心血管疾病導(dǎo)致的死亡居所有死因首位。隨著全球人口老齡化以及腫瘤和心房顫動(dòng)(簡稱房顫)發(fā)病率的逐年增加，越來越多的研究指出，腫瘤患者的房顫發(fā)生率逐年升高[1]。筆者對(duì)腫瘤與房顫的關(guān)系作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

房顫是臨床最常見的心律失常之一，一生中至少發(fā)作一次房顫的風(fēng)險(xiǎn)超過20%[2]，目前已確定誘發(fā)房顫的常見危險(xiǎn)因素包括冠狀動(dòng)脈疾病、二尖瓣疾病、高血壓病、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)等[3]。近年來，腫瘤也被認(rèn)為是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但相關(guān)數(shù)據(jù)較少。已有文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腫瘤患者新發(fā)房顫的發(fā)生率增加，同時(shí)，在房顫患者中，惡性腫瘤的患病率亦增加[4]。Erichsen等[5]進(jìn)行的大型病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤患者有發(fā)生房顫的高風(fēng)險(xiǎn)，特別是在腫瘤確診后的90天內(nèi)。最近發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)美國26個(gè)主要醫(yī)療系統(tǒng)的833 500份患者記錄進(jìn)行的研究，結(jié)果顯示，新診斷癌癥患者在調(diào)整年齡后發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)在癌癥確診后的第一年高出4.4倍，在第一年之后高出22%～30%[6]。Conen等[7]對(duì)一項(xiàng)納入1 467名新發(fā)房顫女性患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)有房顫的女性腫瘤發(fā)生率明顯高于無房顫者，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在房顫診斷后的前三個(gè)月內(nèi)高達(dá)3倍，在診斷的一年后仍升高(HR，1.42)。腫瘤或抗腫瘤治療(包括化療、放療、手術(shù)等)可導(dǎo)致幾乎所有心律失常類型，其中最常見的類型是房顫，發(fā)生率達(dá)12.6%[8-9]。手術(shù)尤其是肺葉切除術(shù)是致腫瘤治療相關(guān)性房顫最常見的誘因，據(jù)估計(jì)，肺切除術(shù)后的房顫發(fā)生率在全肺切除后高達(dá)30%。Onaitis等[10]對(duì)一項(xiàng)13 906例行肺癌手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中約12.6%的患者發(fā)生了術(shù)后房顫。也有越來越多的研究表明應(yīng)用化學(xué)藥物治療和放療等非手術(shù)治療增加腫瘤患者并發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

腫瘤相關(guān)性心律失常類型中快速型心律失常發(fā)生率明顯高于其他類型的心律失常。流行病學(xué)顯示，房顫和腫瘤之間存在雙向關(guān)系，提示這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素[4]。腫瘤本身致房顫的病理生理學(xué)機(jī)制比較復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)：肺癌壓迫、侵襲肺靜脈機(jī)械牽拉導(dǎo)致自主神經(jīng)興奮性改變；心包、心臟轉(zhuǎn)移侵犯心房交感神經(jīng)纖維；腫瘤細(xì)胞分泌多種激素類物質(zhì)及介質(zhì)(如促性激素、抗利尿激素、5-羥色胺等)使植物神經(jīng)興奮性改變；癌栓侵犯心臟引起不同程度的血流動(dòng)力學(xué)障礙；肺部廣泛的腫瘤病灶引起長時(shí)間的缺氧使心肌血流調(diào)節(jié)及代謝需求失調(diào)；腫瘤患者常合并炎癥反應(yīng)、電解質(zhì)及代謝紊亂等；疼痛或情緒變化也可致自主神經(jīng)功能失調(diào)[6，11]。腫瘤患者的相關(guān)抗腫瘤治療是易并發(fā)房顫的重要原因，肺部手術(shù)誘發(fā)房顫與肺葉部分切除在肺靜脈游離的斷端，可能會(huì)激發(fā)肺靜脈電活動(dòng)[12]，及與手術(shù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及自主神經(jīng)興奮等因素密切相關(guān)[13-14]。有關(guān)研究表明一些心血管危險(xiǎn)因素如年齡、男性、肥胖、術(shù)前腦利鈉肽水平、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等與腫瘤患者術(shù)后房顫相關(guān)[10，15-16]。接受化學(xué)藥物治療及放療的非手術(shù)患者也表現(xiàn)出更高的房顫發(fā)生率，腫瘤化療過程中常應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物、大劑量類固醇激素、鎮(zhèn)吐藥、靶向藥物等，以及放療均可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，同時(shí)引起炎癥反應(yīng)和增加氧化應(yīng)激誘發(fā)房顫[17]。房顫患者在治療隨診過程中可能篩查出早期隱匿性腫瘤，目前還不清楚房顫患者腫瘤長期風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制，兩者間共同的危險(xiǎn)因素可能是一種解釋，另外，房顫可能是隱匿性腫瘤的早期征兆，或者是全身進(jìn)展的初始表現(xiàn)。炎癥或氧化應(yīng)激可能是參與兩者誘發(fā)過程的綜合因素。此外，凋亡在房顫的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著潛在的作用，進(jìn)而破壞促凋亡因子與抗凋亡因子之間的反饋調(diào)節(jié)平衡，可能通過減少癌細(xì)胞的凋亡而促進(jìn)癌變[7]。綜上所述，遺傳、危險(xiǎn)因素、全身炎癥和神經(jīng)激素的變化促進(jìn)了房顫和腫瘤的發(fā)展。

3 血栓栓塞、出血的風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估

房顫與腫瘤這兩種疾病過程都與血栓形成前狀態(tài)有關(guān)。腫瘤與血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究表明腫瘤患者無論是否合并房顫，其栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于普通人群[18]。一項(xiàng)對(duì)52 089例肺癌患者，并匹配104 178例年齡在20歲及以上非腫瘤患者作為對(duì)照的大規(guī)模隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者高1.4倍[19]。同時(shí)抗腫瘤治療如化療(尤其是血管生成抑制劑)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。但目前對(duì)于腫瘤合并房顫患者是否增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。臨床上房顫患者是否使用抗凝藥物常取決于CHADS2或CHA2DS2-VASc 評(píng)分，但這些評(píng)分系統(tǒng)未將腫瘤納為評(píng)估指標(biāo)。因此CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分能否評(píng)估合并房顫的腫瘤患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)尚存爭議。一項(xiàng)比較CHA2DS2-VASc、CHADS2和HATCH評(píng)分[高血壓(1分)、年齡>75歲(1分)、慢性阻塞性肺疾病(1分)、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作或心力衰竭史(2分)]對(duì)腫瘤合并房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值的大規(guī)模隊(duì)列研究[20]發(fā)現(xiàn)，與前兩者相比，HATCH評(píng)分有更好的預(yù)測價(jià)值。

腫瘤患者常合并肝腎功能不全、腫瘤或抗腫瘤治療相關(guān)的血小板減少等出血性并發(fā)癥[21]。因此，有關(guān)腫瘤合并房顫患者服用抗凝藥物是否增加出血風(fēng)險(xiǎn)尚存爭議。臨床上常使用HAS-BLED 評(píng)分預(yù)測普通人群房顫出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)糾正可致出血的誘因而降低出血風(fēng)險(xiǎn)，目前缺少有效預(yù)測腫瘤合并房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分工具，有發(fā)現(xiàn)將腫瘤作為評(píng)分指標(biāo)之一的HEMORR2HAGES評(píng)分可能能更準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，需在今后臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值。

4 治療進(jìn)展

抗凝是房顫治療的基石。如上所述，腫瘤患者同時(shí)使用多種藥物治療以及合并代謝異常，難以預(yù)測機(jī)體對(duì)抗凝藥物的反應(yīng)?？鼓委熐芭R床醫(yī)師需嚴(yán)格評(píng)估患者的血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，但如何平衡二者風(fēng)險(xiǎn)甚為棘手，并且目前臨床上沒有指導(dǎo)腫瘤患者抗凝治療的相關(guān)確切依據(jù)。2016年ESC發(fā)布的癌癥治療與心血管毒性立場聲明指出,當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，且血小板計(jì)數(shù) >50×109/L時(shí)，可考慮開始抗凝治療，而華法林、低分子肝素以及新型口服抗凝藥(NOACs)均可作為治療藥物[22-23]。在腫瘤患者抗凝治療過程中，低分子肝素相對(duì)較維生素K抑制劑治療預(yù)后更佳。通常在腫瘤患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或出血風(fēng)險(xiǎn)高的情況下，其國際正常化比值(INR)變異較大，應(yīng)避免使用華法林，推薦使用低分子肝素。低分子肝素具有潛在的抗腫瘤及抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)，已有研究表明其能夠改善不同類型腫瘤患者的預(yù)后[24-25]。腫瘤合并房顫患者如果能夠控制INR在2.0～3.0內(nèi)，亦可使用華法林，除外轉(zhuǎn)移性腫瘤或者高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。NOACs治療窗口廣不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，有益于腫瘤患者血栓性疾病的預(yù)防和管理，但是由于上市前的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究并沒有將腫瘤患者納入研究對(duì)象，其應(yīng)用于腫瘤患者的安全性和有效性仍有待評(píng)估[26-28]。

腫瘤合并房顫患者長期抗凝存在風(fēng)險(xiǎn)，治療以轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律為宜。2016年ESC聲明[23]指出腫瘤合并房顫的患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化管理，與非腫瘤性房顫一樣可選擇β受體阻滯劑以及非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑控制心室率，而對(duì)于不能耐受上述兩種藥物以及合并心功能不全或心力衰竭的患者，可考慮使用地高辛[29]。總體來說藥物控制節(jié)律療效不佳，且可能同時(shí)與抗腫瘤藥物存在相互作用，此時(shí)考慮采用射頻消融術(shù)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律可能是更合適的選擇，但仍需更深入的研究[30]。

5 預(yù)后

腫瘤患者在治療過程中有很大比例會(huì)出現(xiàn)房顫，針對(duì)腫瘤合并房顫患者的預(yù)后研究報(bào)道極少。腫瘤患者術(shù)后房顫與沒有房顫者相比，缺血性卒中更多，死亡率更高[21]。例如，在一項(xiàng)前瞻性研究中[31]，包括454名接受肺葉切除術(shù)的肺癌患者，術(shù)后發(fā)生房顫的患者住院死亡率明顯高于未發(fā)生房顫的患者(6.7% vs 1%，P=0.024)。同一研究還表明，在手術(shù)后存活5年的患者中，術(shù)后房顫是長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子(HR3.8, 95%CI1.4～9.8,P=0.007)。相似的研究發(fā)現(xiàn)在583例食管癌患者中，食管癌切除術(shù)后房顫與1年死亡率和長期死亡率的增加有關(guān)。其研究表明抗腫瘤治療相關(guān)的新發(fā)房顫可影響腫瘤患者的預(yù)后和治療效果，同時(shí)兼顧對(duì)房顫的治療很重要。

6 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化，腫瘤患者合并房顫的患病率和發(fā)病率逐年增加，腫瘤與房顫之間復(fù)雜的雙向關(guān)系機(jī)制尚不完全清楚，需要更多的深入研究。針對(duì)合并房顫的腫瘤患者確立個(gè)體化治療方案很關(guān)鍵，這是未來研究的重要領(lǐng)域，考慮到兩者情況下難以預(yù)測的血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，尚需尋找開發(fā)有效預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的工具，期待更多的相關(guān)臨床研究，為腫瘤合并房顫患者的治療與管理，提供確切的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。