陳錦峰(綜述)，劉彥權(quán)(審校)

(1.福建醫(yī)科大學臨床醫(yī)學部2017級臨床醫(yī)學專業(yè)，福建 福州 350122；2.福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院血液病研究所，福建 福州 350001)

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤(primary extranodal lymphoma，PENL)約占淋巴瘤發(fā)病數(shù)的30%[1]，可發(fā)生于頭頸部、胸部、腹部、盆腔部和會陰、脊柱、骨骼、肌肉、皮膚等全身各個部位，其中最常見的淋巴結(jié)結(jié)外發(fā)病部位是胃腸道[1]，其次是皮膚[2]和頭頸部[3]，其病理類型多為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。PENL在全球范圍內(nèi)皆有報道，但各地區(qū)散發(fā)病例的病理類型并不相同，這可能與基因和環(huán)境等因素有關(guān)，另外，自身免疫紊亂與缺陷亦是PENL的高危因素[3]。PENL的臨床癥狀一般無特異性，首發(fā)癥狀也因發(fā)病部位不同而呈現(xiàn)多樣化，且易與各部位的其他疾病混淆，極易漏診、誤診，進而延誤患者的治療時機。文章將按照頭頸部、胸部、腹部、盆腔部與會陰、骨、軟組織、皮膚的分類方法對各罕見部位PENL的臨床表現(xiàn)、病理分型和診療研究進展等進行總結(jié)，以期為罕見部位惡性淋巴瘤的臨床診療提供新的思路與借鑒。

1 頭頸部淋巴瘤

頭頸部是PENL的第二好發(fā)部位，約占PENL發(fā)病的1/3[3]。頭頸部PENL的病理類型以NHL為主，絕大多數(shù)來源于B細胞，最常見的發(fā)病部位是咽淋巴環(huán)和鼻腔鼻竇，也可發(fā)生于眼和大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]、甲狀腺、唾液腺等部位[3]。

1.1原發(fā)性鼻腔鼻竇淋巴瘤 原發(fā)性鼻腔、鼻竇淋巴瘤的常見類型為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)和NK/T細胞淋巴瘤等[5]，惡性度較高，鼻腔、鼻竇皆為常見部位，其中，上頜竇是最常見的累及部位，目前，該病的發(fā)病約占鼻部惡性腫瘤的1/10[5]。臨床上常表現(xiàn)為鼻塞、流涕、鼻衄、面部麻木、腫脹疼痛等，可伴有鼻息肉、鼻中隔穿孔、頸部淋巴結(jié)腫大，若鄰近器官受累，還可出現(xiàn)眼眶腫脹、耳悶等癥狀。對于不同類型的鼻腔、鼻竇PENL，其常見特征不同，其中，DLBCL常伴阻塞性鼻腫塊，T細胞淋巴瘤則常伴鼻中隔穿孔、眼眶腫脹等，而結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤侵襲性強，病程進展快速、預后較差[5]。

影像學檢查可評估腫瘤范圍和骨破壞程度，但還需進行病理檢查以明確診斷。確診后,DLBCL的治療以利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)化療方案(R-CHOP)為主，而結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤則以L-ASP(左旋門冬酰胺酶)方案療效較好，再根據(jù)分期以局部放療作為輔助，預后良好[5]。但由于其首發(fā)癥狀多樣化且不典型，少數(shù)醫(yī)師診療思維的局限、鼻腔檢查不仔細、活檢取材不當及病理誤診等原因，容易將其誤診為鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉或其他腫瘤等[6]而延誤治療。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的重視程度，及早對可疑患者進行鼻內(nèi)鏡檢查和鼻腔活檢，避免延誤最佳治療時機。

1.2原發(fā)性咽淋巴環(huán)淋巴瘤 咽淋巴環(huán)是西方國家頭頸部PENL最常見的發(fā)病部位，且約半數(shù)頭頸部PENL皆累及此部，其成人PENL的最常見病理類型是DLBCL，其次是黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤[3]。扁桃體是咽淋巴環(huán)的主要構(gòu)成結(jié)構(gòu)，也是最主要受累部位，約占70%[7]?；颊甙l(fā)病早期可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)扁桃體腫大、咽部疼痛、呼吸困難、睡眠打鼾等癥狀，可伴有頸部淋巴結(jié)腫大，易誤診為慢性扁桃體炎、咽炎、淋巴組織增生、扁桃體癌[8]等。MRI有一定鑒別價值，但仍需病理活檢確診。目前的標準治療方案仍有爭議，常采用CHOP/R-CHOP方案化療，對于化療聯(lián)合放療能否取得更好療效進而改善患者預后、提高患者遠期生存率，學術(shù)界仍存在爭議[9]，另外，僅在扁桃體極度腫大導致嚴重呼吸困難時才考慮手術(shù)治療。

1.3頭頸部其他部位 除上述常見發(fā)病部位外，頭頸部PENL也可原發(fā)于喉、唾液腺、甲狀腺、口腔、上頜骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位[3]。頭頸部PENL早期通常缺乏特異的臨床表現(xiàn)及影像學特征，容易誤診，據(jù)國內(nèi)學者報道[10]，其誤診率甚至可能超過70%，極不利于患者的診療和預后，臨床醫(yī)師需提高對其的認識和警惕。

2 胸部淋巴瘤

胸腔PENL較少見，可原發(fā)于肺、縱隔和胸膜甚至心臟等部位。

2.1原發(fā)性肺淋巴瘤 原發(fā)性肺淋巴瘤約占所有PENL的3.6%[11]、肺原發(fā)惡性腫瘤的0.3%，絕大多數(shù)為NHL，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma,HL)極少見，其最常見的病理類型是低級別惰性的MALT淋巴瘤，占60%～80%，其次是DLBCL，占10%～25%[12]。約1/3的患者可無明顯癥狀，也有患者表現(xiàn)出非特異性癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難等，同時，其影像學表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為肺空氣支氣管征、胸腔積液、多發(fā)結(jié)節(jié)等[11]。原發(fā)性肺淋巴瘤僅憑臨床和影像學表現(xiàn)難以明確診斷，因此臨床上易將其誤診為肺炎、肺癌、肺結(jié)核等疾病[11]。病理穿刺活檢確診后通常采用局部手術(shù)切除或CHOP/R-CHOP化療，預后一般尚可。原發(fā)性肺淋巴瘤發(fā)病率低且較難診斷，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，對于影像學表現(xiàn)與臨床癥狀不符、考慮肺部感染而經(jīng)抗感染治療無效的患者，應(yīng)盡早行病理活檢。

2.2原發(fā)性縱隔淋巴瘤 原發(fā)性縱隔淋巴瘤發(fā)病率極低，其常見病理類型是原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤[12]。原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤是DLBCL的一種特殊亞型，其好發(fā)人群是30～40歲女性，在所有NHL中占比<5%[13]，具有強侵襲性和不同于其他DLBCL亞型的臨床表現(xiàn)、病理特點、分子特征等。其臨床癥狀常表現(xiàn)為巨大的前縱隔腫塊，其中超過2/3的患者腫塊>10 cm[12]，常壓迫周圍血管和支氣管等結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)面部、頸部、胸部甚至上肢水腫等上腔靜脈綜合征的表現(xiàn)[13]，以及阻塞支氣管等癥狀，另約1/3的患者伴有胸腔積液和心包積液[12]。需采用病理活檢確診，另外，PET/CT可用于原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤的分期和治療后的療效評估。目前，推薦采用DA-EPOCH-R免疫化療方案(劑量調(diào)整的依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+利妥昔單抗)作為一線治療，完全緩解率為84%[14]，但若是復發(fā)或難治的原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤，則需考慮放療、靶向藥物、自體干細胞移植等方法，預后較差。

另外，高度惡性的T淋巴母細胞淋巴瘤亦可原發(fā)于縱隔，多見于青年男性，常以縱隔占位性腫塊、胸腔積液或其他非血液系統(tǒng)癥狀為首發(fā)，當累及骨髓或外周血時為T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、WHO在2008年將T淋巴母細胞淋巴瘤和急性T淋巴細胞白血病定義為同一疾病，采用標準統(tǒng)一的VDCLP(長春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)或Hyper-CVAD(高劑量的環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松)方案化療。但70%以上的患者確診時即為Ⅲ/Ⅳ期，復發(fā)率高，預后極差[15]。

2.3原發(fā)性胸膜淋巴瘤 胸膜PENL在國內(nèi)外僅有少數(shù)學者的散在病例報告，有學者提出其可分為原發(fā)性滲出性淋巴瘤和膿胸相關(guān)性淋巴瘤，但近年來也出現(xiàn)了無胸膜積液、無膿胸的病例報道[16]?；颊叱１憩F(xiàn)為氣短、呼吸困難、咳嗽，一般無淋巴結(jié)腫大，CT常提示胸腔積液和胸膜增厚，B超可探查胸膜腔積液和胸膜腫塊，并與胸壁病變相區(qū)分[17]。其臨床癥狀和影像學表現(xiàn)均可與胸膜炎相似[16]，極易誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，在病因無法明確的情況下，應(yīng)盡早行胸膜活組織病理檢查術(shù)及胸腔鏡等檢查。胸膜PENL通常在及時確診后根據(jù)病理類型、分期等具體情況，采用放、化療、手術(shù)等聯(lián)合治療方案，目前尚無統(tǒng)一方案，預后多樣，有待進一步研究[16]。

2.4原發(fā)性心臟淋巴瘤 原發(fā)性心臟淋巴瘤的發(fā)病率約占所有PENL的0.5%[18]。其最常見的發(fā)病部位是右心房，其常見的病理類型是DLBCL[18]，最常見的癥狀是呼吸困難和心悸[19]，還有約1/5的患者最初直接表現(xiàn)為急性心力衰竭，甚至可能導致猝死[20]，也有少數(shù)患者可表現(xiàn)出上腔靜脈綜合征等[19]，其臨床癥狀不具有特異性，容易延誤診療。此病患者最初常因CT、MRI等影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)可疑表現(xiàn)，之后通過心包積液、心內(nèi)膜心肌組織或手術(shù)標本活檢確診。臨床上多數(shù)采用CHOP/R-CHOP方案化療，總體有效率超過80%，但超過半數(shù)在心臟以外部位復發(fā)[21]，對病情不穩(wěn)定的患者可考慮手術(shù)切除治療。放療可產(chǎn)生心臟毒性，導致心律失常、心包炎等不良反應(yīng)，且不能提高總體生存率[22]，因此一般不進行放療。以上，原發(fā)性心臟淋巴瘤目前尚無特效治療方案，待其發(fā)病機制進一步探究清楚后，或可為探索新的治療方案提供幫助。

3 腹部淋巴瘤

腹部PENL最常見的發(fā)病部位是胃、小腸和大腸，其他部位較罕見。

3.1原發(fā)性胃腸道淋巴瘤 胃腸道雖然是PENL的最常見的發(fā)病部位，占所有結(jié)外淋巴瘤的30%～40%[23]，但胃腸道PENL的發(fā)病率仍遠低于累及胃腸道的結(jié)內(nèi)淋巴瘤。其常見的病理類型是DLBCL和MALT淋巴瘤，最常見的發(fā)病部位是胃，其次是小腸和回盲部[24]，常見臨床癥狀有腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等。內(nèi)窺鏡檢查是早期發(fā)現(xiàn)和診斷胃腸道PENL最重要的手段，MRI和超聲內(nèi)鏡有助于PENL的分期。治療和預后方面，惰性的MALT淋巴瘤更常見于胃，且幽門螺桿菌感染是其發(fā)病和惡化的重要因素，根除幽門螺桿菌、必要時采用化療、免疫治療常可取得較好效果，生存率相對較高[1]；而具有侵襲性的DLBCL和T細胞淋巴瘤更常見于小腸和大腸，易導致較多的并發(fā)癥，通常在手術(shù)切除后,輔以CHOP/R-CHOP化療，生存率相對較低，預后相對較差[24]。綜上所述，胃腸道PENL的治療方案和預后各異，取決于其病理類型和分期等因素。

3.2腹部其他部位 腹部PENL也可原發(fā)于以下部位，如肝臟、膽囊、脾臟、胰腺、腎臟和腎上腺等，但發(fā)病率遠低于胃腸道PENL，其中多數(shù)部位的PENL在所有PENL中的占比<1%[25]。

4 盆部和會陰淋巴瘤

PENL在此處的發(fā)病率低，十分罕見，發(fā)病部位主要是泌尿生殖道和器官等。

4.1泌尿系統(tǒng)淋巴瘤 泌尿系統(tǒng)PENL可發(fā)病于膀胱、輸尿管、尿道等部位。膀胱PENL約占所有結(jié)外NHL的0.2%，常見癥狀為血尿和復發(fā)性尿路感染[26]等，治療方案仍有爭議，但通常包括化療，對于在膀胱炎基礎(chǔ)上發(fā)展而來的病例，目前已有用抗生素成功治療的報道[26]。輸尿管PENL約占PENL的0.1%，發(fā)病率極低，通常僅累及單側(cè)，表現(xiàn)為腰背部疼痛、腎盂積水等，影像學表現(xiàn)有一定特征，但需與輸尿管移行上皮癌、輸尿管結(jié)核等疾病相鑒別[27]，表現(xiàn)不典型者較難檢出。為避免輸尿管梗阻導致腎功能惡化，首選手術(shù)治療并根據(jù)病理類型和分級等情況輔助化療。尿道PENL極其罕見，女性發(fā)病率高于男性，常見癥狀為排尿困難等，需與尿道肉阜、尿道癌相鑒別，治療方案尚未統(tǒng)一?？偠灾?，原發(fā)于泌尿道的PENL治療方案還有待進一步探究優(yōu)化。

4.2男性生殖系統(tǒng)淋巴瘤 PENL在男性生殖系統(tǒng)中亦可發(fā)病于睪丸、陰莖、前列腺等部位。睪丸PENL的最常見病理類型為DLBCL，其侵襲性較強，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位，患者可無明顯癥狀，常在檢查中發(fā)現(xiàn)進行性無痛性腫大后病理活檢以確診，治療通常以手術(shù)切除為主，并在術(shù)后根據(jù)病理類型輔以放、化療，但預后欠佳[28]。陰莖PENL的常見表現(xiàn)為陰莖腫塊或結(jié)節(jié)，治療方法主要為放、化療，也可局部切除，預后差且易結(jié)外復發(fā)[29]。前列腺PENL常表現(xiàn)為排尿困難等癥狀，影像學檢查可見前列腺增大，需病理活檢確診，通常采用手術(shù)切除治療，但預后較差。原發(fā)于男性生殖系統(tǒng)的PENL報道極少，但預后均較差，有待探究更加優(yōu)良的治療方案。

4.3女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤 PENL在女性生殖系統(tǒng)中發(fā)病率極低，約占PENL總數(shù)的1%[30]，常見于卵巢，也可原發(fā)于子宮、宮頸、卵巢、陰道、外陰、輸卵管等部位，超過50%的病理類型為DLBCL[30]?；颊呖蔁o明顯表現(xiàn)，或表現(xiàn)為下腹部不適、陰道不規(guī)則出血、腫塊等非特異性癥狀，超聲檢查具有一定提示意義，需病理活檢以確診，以區(qū)分宮頸癌等其他疾病。由于發(fā)病率極低且影像學檢查無法確診，臨床上最初通常是進行腫瘤手術(shù)，病理活檢確診是PENL后，再使用標準化療方案(R-CHOP)，而單獨使用化療能否取得相同療效還有待更深入的研究[30]。另外，放療與否取決于病理類型、累及范圍及患者相關(guān)因素等。同時，選擇治療方案除了考慮腫瘤本身因素外，還應(yīng)兼顧放、化療毒性、手術(shù)切除范圍與患者是否有保留生育能力的要求等。

5 骨骼、軟組織及皮膚淋巴瘤

5.1骨原發(fā)性淋巴瘤 骨原發(fā)性淋巴瘤約占骨惡性腫瘤的3%～7%、PENL的5%，最常見的病理類型為DLBCL[31]，好發(fā)于40～60歲的中老年人，男性發(fā)病率略高于女性，常累及脊柱、盆骨和四肢的長骨等部位[31]，發(fā)病癥狀較為隱匿，可表現(xiàn)為受累骨的間歇性疼痛，也可伴有局部軟組織腫脹，嚴重者甚至可有病理性骨折[31]。X線、CT、MRI等影像學檢查不具有特異性，但有一定診斷價值，影像學表現(xiàn)為以溶骨型最為常見的骨質(zhì)破壞、骨膜反應(yīng)等[32]，常在發(fā)現(xiàn)可疑表現(xiàn)后采用病理活檢以確診。尤文肉瘤、骨肉瘤、慢性骨髓炎等疾病在臨床表現(xiàn)、影像學特征甚至是組織學上都可能與骨PENL相似[31-32]，因此需將骨PENL與之相鑒別，避免誤診。目前首選CHOP/R-CHOP化療聯(lián)合放療，8年生存率可達95%[32]，另外，通常僅在病理活檢、病理性骨折內(nèi)固定以及常規(guī)治療方案無效時采用手術(shù)治療。

5.2軟組織淋巴瘤 軟組織包括骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪等，正常軟組織中并無淋巴組織存在，據(jù)部分學者統(tǒng)計[33],原發(fā)于軟組織的PENL在所有惡性淋巴瘤中占比不到0.1%，現(xiàn)有研究主要為各地散在的病例報道，其常見病理類型為DLBCL。軟組織PENL的常見發(fā)病部位為手臂、下肢、軀干等，臨床癥狀常表現(xiàn)為發(fā)病部位的疼痛性腫塊、皮膚發(fā)紅等，MR檢查具有一定鑒別價值，但臨床上容易誤診為炎癥、局部感染或軟組織腫瘤等[33]，常在按照誤診疾病治療無效后，采用病理活檢確診。確診后通常采用CHOP±R方案進行化療并結(jié)合放療[33]，根據(jù)累及情況也可考慮手術(shù)切除。

5.3皮膚淋巴瘤 皮膚是PENL的第二好發(fā)部位[2]，原發(fā)皮膚淋巴瘤最常見的病理類型為蕈樣真菌病和原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤[34]。其累及部位通常局限于皮膚，出現(xiàn)紫斑或紅斑斑塊或結(jié)節(jié)等癥狀，部分類型可傳播到皮膚外的部位并產(chǎn)生潰瘍[2]，皮膚淋巴瘤患者就診時極易誤診為皮膚病、性病等。另一方面，因皮膚PENL與繼發(fā)性皮膚淋巴瘤在組織形態(tài)方面具有一定相似性，而預后存在明顯差異，因此臨床上需將二者準確鑒別并采用不同的治療方案。其早期臨床表現(xiàn)無特異性，需行皮損組織病理檢查，結(jié)合免疫表型和分子特征等方可確診。治療上需先根據(jù)其不同的病理類型及累及范圍、分期等情況，再選擇相應(yīng)的治療方案。對于蕈樣真菌病，可分為紅斑期、斑塊期和腫瘤期三個階段，早期階段可采用紫外線照射或局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療，10年生存率>90%，而腫瘤期則應(yīng)采用靶向治療、化療等，預后較差且有產(chǎn)生敗血癥導致死亡的風險[2]；對于原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤，常采用切除和局部放療，多發(fā)或伴有大范圍播散時應(yīng)考慮靶向治療、化療，雖然生存率高，但復發(fā)率也高[2]?？傊?，皮膚PENL及早治療仍可取得較好療效，而晚期治療則預后較差，皮膚科醫(yī)師應(yīng)提高對該病的診療水平。

6 總結(jié)與展望

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤在診療及預后等方面通常有別于其發(fā)病部位的常見疾病或累及該部位的繼發(fā)性淋巴瘤，而在臨床表現(xiàn)和影像學特征上通常缺乏特異性，難以以此將其與其他疾病相區(qū)分，需采用病理活檢方可確診。治療上需根據(jù)其發(fā)病部位、病理類型、累及范圍、分期、免疫表型和分子生物學特性，以及患者相關(guān)因素等，制定個體化的治療方案。為改善PENL的預后，可從以下兩個方面著手：①早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對PENL的認識和警惕性，耐心與具有可疑臨床表現(xiàn)和影像學特征的患者溝通，說服患者盡早行病理活檢，以便及時明確診斷，防止出現(xiàn)誤診、漏診等延誤最佳治療時機、影響患者預后的情況；②進一步研究治療方案，部分發(fā)病部位的PENL雖罕見，但預后極差、易復發(fā)、目前尚無統(tǒng)一或最佳治療方案，未來應(yīng)針對這部分PENL進行更深入的研究并制定診療標準、規(guī)范和指南。