復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥治療子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的Meta分析

李莉，鄭孟凱

(杭州施強(qiáng)藥業(yè)有限公司學(xué)術(shù)部，杭州 310053)

近年來人工流產(chǎn)患者越來越多，流產(chǎn)后往往伴隨著很多并發(fā)癥，子宮內(nèi)膜薄就是常見并發(fā)癥之一[1]。子宮內(nèi)膜薄會(huì)影響子宮容受性，子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床的關(guān)鍵因素，這也是導(dǎo)致臨床妊娠失敗的重要原因[2]。雖然臨床對(duì)子宮內(nèi)膜薄的定義還未統(tǒng)一，但已有大量研究表明：當(dāng)女性子宮內(nèi)膜厚度小于6 mm時(shí)，易引起不孕癥；當(dāng)女性子宮內(nèi)膜厚度6～7 mm時(shí)，由于子宮內(nèi)膜容受性降低，女性妊娠幾率隨之降低；當(dāng)女性子宮內(nèi)膜厚度在8～12 mm時(shí)，適合妊娠[3-4]。臨床上針對(duì)于子宮內(nèi)膜薄型不孕的患者，經(jīng)常應(yīng)用雌激素等西藥治療，西藥起效快，但對(duì)于部分患者仍達(dá)不到理想的治療效果，長期服用西藥會(huì)產(chǎn)生一定的副作用，對(duì)身體造成一定的影響。中醫(yī)認(rèn)為引起子宮內(nèi)膜薄的主要病機(jī)是腎陽不足，應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽為主進(jìn)行治療，提高患者子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性[5]。本Meta分析通過嚴(yán)格的方法，對(duì)復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥治療子宮內(nèi)膜薄型不孕的臨床療效做出評(píng)價(jià)。

材料和方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、Wanfang Database、VIP Database、Cochrane Library、Pubmed，通過手工檢索學(xué)術(shù)會(huì)議論文集上發(fā)表的相關(guān)臨床文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為1997年1月至2020年3月。嚴(yán)格按照PICOS策略制定檢索式，檢索詞：復(fù)方玄駒，復(fù)方玄駒膠囊，子宮內(nèi)膜薄，薄型子宮內(nèi)膜，不孕癥，隨機(jī)對(duì)照，RCT。

二、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；(2)符合子宮內(nèi)膜薄型不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)主要結(jié)局指標(biāo)為子宮內(nèi)膜厚度，其他指標(biāo)如妊娠率、卵巢RI、激素水平、卵泡直徑，至少包括其中一項(xiàng)；(4)實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用復(fù)方玄駒膠囊與西藥聯(lián)用，對(duì)照組采用西藥；(5)治療中停用其他相關(guān)藥物。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)報(bào)告或信息不全的文獻(xiàn)；(2)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、單個(gè)病例及動(dòng)物試驗(yàn)等；(3)非子宮內(nèi)膜薄導(dǎo)致的不孕如男方原因、輸卵管性、免疫性以及生殖器官畸形、結(jié)核等；(4)未按照醫(yī)囑服藥。

三、提取資料和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

先由兩名獨(dú)立研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，當(dāng)雙方意見不同時(shí)，則由第三方解決。對(duì)于文獻(xiàn)中的患者一般資料、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等信息進(jìn)行提取。將篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行納入，并采用Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)其方法學(xué)質(zhì)量，評(píng)分總分為 7 分，當(dāng)評(píng)分小于4分則為低質(zhì)量文獻(xiàn)，當(dāng)評(píng)分大于或等于4分則為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)上下載的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，對(duì)于二分類變量則采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。當(dāng)納入多個(gè)研究則采用異質(zhì)性Q檢驗(yàn)，經(jīng)Q檢驗(yàn)有同質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析；如果I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析。當(dāng)P≤0.05時(shí)，則認(rèn)為此差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用“漏斗”圖形分析法進(jìn)行評(píng)價(jià)潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出130篇相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果，剔除重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)及質(zhì)量差文獻(xiàn)后剩下63篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除不符合的41篇文獻(xiàn)。通過閱讀全文，評(píng)價(jià)文章質(zhì)量，剔除14篇文獻(xiàn)，最終納入8篇RCTs。具體流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

共計(jì)納入8篇文獻(xiàn)[6-13]，試驗(yàn)組共計(jì)388例病例數(shù)，對(duì)照組共計(jì)388例病例數(shù)。其中有4項(xiàng)研究報(bào)告了具體的隨機(jī)方法，其余研究未報(bào)告具體隨機(jī)方法和失訪或退出情況。高質(zhì)量文章有2篇，為4分；低質(zhì)量文獻(xiàn)6篇(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

三、Meta分析結(jié)果

1.總有效率：本次研究中有4項(xiàng)研究[6-8，11]報(bào)告了患者經(jīng)過治療后的總有效率。共納入患者350例，聯(lián)用組和西藥組分別為175例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)的各研究無異質(zhì)性[df=3(P=0.70)；I2=0%]，故采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組的總有效率顯著高于西藥組[RR=1.25，95%CI(1.13，1.37)，P<0.001](圖2)。

圖2 總有效率比較

2.妊娠率：本次研究中有7項(xiàng)研究[6-8，10-13]報(bào)告了患者治療后的妊娠率。共納入患者680例，聯(lián)用組和西藥組分別為340例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)的各研究無異質(zhì)性[df=6(P=0.56)；I2=0%]，故采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組的妊娠率顯著優(yōu)于西藥組[RR=1.52，95%CI(1.29，1.79)，P<0.001](圖3)。

3.子宮內(nèi)膜厚度：8項(xiàng)研究[6-13]報(bào)告了治療后患者子宮內(nèi)膜厚度的改善情況。共納入患者776例，聯(lián)用組和西藥組分別為388例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)的各項(xiàng)有明顯異質(zhì)性[df=7(P<0.001)；I2=97%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組子宮內(nèi)膜厚度的改善顯著優(yōu)于西藥組[WMD=1.84，95%CI(1.22，2.47)，P<0.001](圖4)。

亞組分析：8個(gè)納入文獻(xiàn)[6-13]統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001；I2=97%)較大。按照J(rèn)adad評(píng)分，其中Jadad評(píng)分≤2分者3篇，Jadad評(píng)分3分者3篇，Jadad評(píng)分≥4分者2篇。分別按Jadad評(píng)分進(jìn)行亞組分析，亞組分析結(jié)果與前述結(jié)論一致(圖5)。

圖3 妊娠率比較

圖4 子宮內(nèi)膜厚度改善比較

圖5 子宮內(nèi)膜厚度亞組分析

4.卵巢平均血流阻力指數(shù)(RI)：3項(xiàng)研究[7-9]報(bào)告了治療后卵巢RI的改善情況。共納入患者326例，聯(lián)用組和西藥組分別為163例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)的各項(xiàng)研究有異質(zhì)性[df=2(P=0.02)；I2=76%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組的卵巢RI改善顯著優(yōu)于西藥組[WMD=-0.08，95%CI(-0.10，-0.06)，P<0.001](圖6)。

5.卵泡直徑：4項(xiàng)研究[7-8，11-12]報(bào)告了治療后卵泡直徑改善情況。共納入患者370例，聯(lián)用組和西藥組分別為185例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)的各項(xiàng)研究有異質(zhì)性[df=3(P<0.001)；I2=89%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組的卵泡直徑改善顯著優(yōu)于西藥組[WMD=2.20，95%CI(1.90，2.49)，P<0.001](圖7)。

圖6 卵巢RI改善比較

圖7 卵泡直徑改善比較

6.血清P水平：3項(xiàng)研究[6-7，10]報(bào)告了治療后患者的血清P水平改善情況。共納入患者232例，聯(lián)用組和西藥組分別為116例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)的各項(xiàng)研究有異質(zhì)性[df=2(P<0.001)；I2=99%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組的血清P水平改善略優(yōu)于西藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.03，95%CI(-0.10，0.04)，P=0.38](圖8)。

圖8 血清P水平改善比較

7.血清E2水平：4項(xiàng)研究[6-7，10，13]報(bào)告了治療后血清E2水平改善情況。共納入患者312例，聯(lián)用組和西藥組分別為156例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)各的項(xiàng)研究有異質(zhì)性[df=3(P<0.001)；I2=90%]，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示聯(lián)用組的血清E2水平改善略優(yōu)于西藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.03，95%CI(-0.10，0.04)，P=0.38](圖9)。

圖9 血清E2水平改善比較

8.其他：2項(xiàng)研究[6-7]表明復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥在降低FSH水平方面優(yōu)于單用西藥；還有報(bào)道[7-8]介紹了經(jīng)過復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥對(duì)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)改善程度均優(yōu)于單用西藥；在研究過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

9.發(fā)表偏倚分析：針對(duì)本研究重要指標(biāo)子宮內(nèi)膜厚度所納入的8篇文獻(xiàn)[6-13]進(jìn)行漏斗圖分析，分析結(jié)果顯示對(duì)稱性略差，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖10)。

圖10 子宮內(nèi)膜厚度發(fā)表偏倚分析

10.敏感性分析：我們對(duì)所有分組研究對(duì)象通過 Revman5.3 軟件進(jìn)行定量分析時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小者使用固定效應(yīng)模型分析的研究，通過轉(zhuǎn)換為隨機(jī)效應(yīng)模型后，結(jié)果無明顯差別，提示統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性好；對(duì)異質(zhì)性較大者使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析的研究，通過改變統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，比如將OR改為RR或者WMD改為SMD后，結(jié)果無明顯改變，提示統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性較好。對(duì)子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除納入Meta分析的文獻(xiàn)后，計(jì)算剩余文獻(xiàn)值，結(jié)果顯示，剔除每一篇文獻(xiàn)后對(duì)最終結(jié)果影響較小，表明Meta分析結(jié)果具有良好的可靠性(表2)。

表2 子宮內(nèi)膜厚度敏感性分析表

討 論

近年來，隨著超聲診斷技術(shù)的進(jìn)步，子宮內(nèi)膜厚度在早期診斷妊娠中的意義越來越受到重視。最新 Meta分析顯示厚度小于7 mm，會(huì)導(dǎo)致妊娠率下降[14]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道臨床常使用雌激素來治療患者子宮內(nèi)膜薄，雌激素雖然可以增加患者子宮內(nèi)膜厚度，但研究顯示對(duì)于患者的子宮內(nèi)膜血流，雌激素用藥沒有一定改善作用，從而影響妊娠率[15]。

子宮內(nèi)膜薄型不孕癥可歸屬于中醫(yī)的“無子”等范疇，不孕之本在腎，臨床應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽為治療原則[16]。復(fù)方玄駒膠囊由黑螞蟻、淫羊藿、蛇床子、枸杞子組成，全方具有溫腎、壯陽、益精的功效，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道黑螞蟻可增加子宮及垂體前葉的重量，可對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，改善由于陽氣不足所導(dǎo)致的激素紊亂，有效促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵[11]；淫羊藿和蛇床子具有一定的植物雌激素活性，對(duì)于患者恢復(fù)機(jī)體造血功能有一定促進(jìn)作用，同時(shí)可改善患者子宮內(nèi)膜血流和內(nèi)膜營養(yǎng)狀況，促進(jìn)患者的胚胎著床及子宮內(nèi)膜增厚[17-18]；枸杞對(duì)卵巢也有一定的保護(hù)作用[19]。本次Meta分析結(jié)果提示復(fù)方玄駒膠囊可改善患者激素水平、增加子宮內(nèi)膜厚度，降低卵巢 RI，提高臨床療效及妊娠率。

本次Meta分析評(píng)價(jià)存在以下局限性：(1)該研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，可能存在發(fā)表偏倚；(2)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，部分文獻(xiàn)未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述，未提及盲法及隨訪情況；(3)安全性方面的研究較少，故未進(jìn)行安全性分析；(4)納入研究中干預(yù)措施對(duì)患者生活質(zhì)量的影響未作出評(píng)價(jià)。本研究希望能為后續(xù)臨床研究的開展提供部分參考，今后的研究應(yīng)盡量做好科學(xué)的隨機(jī)化方法，對(duì)數(shù)據(jù)收集實(shí)施盲法，對(duì)藥物安全性等進(jìn)行考察，控制偏倚問題的出現(xiàn)。

本次Meta分析結(jié)果表明，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥在改善患者子宮內(nèi)膜厚度、改善療效方面較單用西藥有一定優(yōu)勢(shì)，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥能夠顯著提高患者的總有效率、妊娠率，降低患者血清激素(FSH、LH、睪酮)水平。但本次納入的研究可能存在質(zhì)量偏低等局限性，后期需要更多樣本量大、高質(zhì)量、多中心、長期隨訪、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。