鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療前外周血PLR、NLR與生存分析

鄧明佳 李昱霖 易子寒

[昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院），云南昆明 650118]

惡性淋巴瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是特殊病理類型的淋巴瘤[1]，具有進(jìn)展快、預(yù)后差、生存期短等特點(diǎn)。我國的數(shù)據(jù)顯示其占所有惡性淋巴瘤的5%～10%，具有高度侵襲性[2]。而鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤好發(fā)于鼻、口咽等接近中線部位，以局部壞死及面部毀損為特點(diǎn)。有較多的臨床研究[3]認(rèn)為，惡性腫瘤的預(yù)后與治療前外周血血小板/淋巴細(xì)胞比（platelet lymphocyte ratio，PLR）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）有關(guān)，而PLR與NLR在鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后判斷中的作用的臨床資料有限。本研究通過對(duì)86例原發(fā)鼻型ENKTL患者進(jìn)行研究，分析患者治療前外周血PLR、NLR對(duì)生存的價(jià)值，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）2009年1月至2019年6月消化腫瘤內(nèi)科收治的原發(fā)鼻型ENKTL患者86例作為研究對(duì)象。其中女性33例，男性53例；年齡19～77歲，平均年齡（47.39±14.67）歲；患病時(shí)間23～125個(gè)月，平均患病時(shí)間（82.32±25.73）個(gè)月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)云南省腫瘤醫(yī)院或云南省病理專家會(huì)診后組織病理學(xué)和免疫組化檢查確診為鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者；②抽血前未經(jīng)放化療等抗腫瘤治療；③功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)分≥60分；④所有納入患者均簽署放化療等知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例資料不完整且無法明確分期的患者；②抽血前接受過中成藥等抗腫瘤治療；③合并心肺等系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 方法

①治療方法：全部病例均接受局部放射治療和化療治療。選擇三維適形放射治療：中位照射劑量為55 Gy（50～60 Gy），采用常規(guī)分割2 Gy/d，5次/周?；熤委煼桨赴ǎ号嚅T冬酶（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153215，規(guī)格：2 mL∶1 500 IU）、吉西他濱（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g/支）聯(lián)合奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg/支）；環(huán)磷酰胺（Baxter oncology GmbH，國藥準(zhǔn)字H32024654，規(guī)格：0.2 g/支）、多柔比星（瀚輝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021980，規(guī)格：10 mg/支）、長春新堿（輔仁藥業(yè)集團(tuán)熙德隆腫瘤藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20068151，規(guī)格：1 mg/支）聯(lián)合潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021526，規(guī)格：5 mg×100片/盒）；環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷（日本化藥株式會(huì)社，國藥準(zhǔn)字H20090015，規(guī)格：25 mg×40片/盒）聯(lián)合潑尼松等。外周血血小板/淋巴細(xì)胞比率（PLR）中位值為179.195，據(jù)此分為高組和低組，高組中位值≥179.195，低組中位值＜179.195。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）中位值為3.415，據(jù)此分為高組和低組，高組中位值≥3.415，低組中位值＜3.415。

②隨訪：采取電話、住院、門診等方法對(duì)患者進(jìn)行隨訪?？偵嫫冢∣S）定義為從確診至任何原因?qū)е滤劳觥⑹гL或末次隨訪的時(shí)間。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為從患者接受治療到疾病進(jìn)展或者發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間。隨訪截至2020年4月。

1.4 觀察指標(biāo)

使用Ann Arbor分期方法對(duì)患者進(jìn)行臨床分期，記錄患者的國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分、PS評(píng)分、乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、年齡、性別等臨床特征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。生存分析包括OS和PFS曲線圖，采用Kaplan-Meier法。多因素分析采用Logistic模型進(jìn)行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR與臨床特征關(guān)系的單因素分析

通過對(duì)計(jì)量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計(jì)數(shù)資料（性別、IPI評(píng)分、PS評(píng)分、臨床分期）與患者治療前外周血PLR的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示LDH、β2-MG、IPI、PFS、OS與PLR的關(guān)系比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。通過對(duì)計(jì)量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計(jì)數(shù)資料（性別、IPI評(píng)分、PS評(píng)分、臨床分期）與患者治療前外周血NLR的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示PFS、OS與NLR的關(guān)系比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR不同水平的PFS生存分析

①鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的PFS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

②鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的PFS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

2.3 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR不同水平的OS生存分析

①鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的OS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。

②鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的OS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。

2.4 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR與臨床特征及生存預(yù)后的Logistic回歸分析

對(duì)計(jì)量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計(jì)數(shù)資料（性別、IPI評(píng)分、PS評(píng)分、臨床分期）與患者治療前外周血PLR的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示LDH、β2- MG、IPI、PFS、OS與PLR的水平有明顯相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PLR是PFS、OS的獨(dú)立預(yù)后因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011、P=0.049），見表1。

通過對(duì)計(jì)量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計(jì)數(shù)資料（性別、IPI評(píng)分、PS評(píng)分、臨床分期）與患者治療前外周血NLR的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示PFS與NLR的水平有明顯相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023），見表2。

表1 治療前外周血PLR影響鼻型ENKTL患者預(yù)后的Logistic回歸分析

表2 治療前外周血NLR影響鼻型ENKTL患者預(yù)后的Logistic回歸分析

3 討論

癌細(xì)胞所經(jīng)受的炎癥刺激與其增殖有關(guān)，外周血中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的異常營造了癌細(xì)胞增殖的環(huán)境。淋巴細(xì)胞數(shù)目反映機(jī)體免疫狀態(tài)，一般認(rèn)為相對(duì)高水平的中性粒細(xì)胞及血小板有利于炎癥反應(yīng)。有臨床研究[4]回顧性分析了252例早期上消化道NK/T細(xì)胞淋巴瘤病人，以PLR為核心的模型有助于患者的預(yù)后分組。此模型甚至比國際預(yù)后指數(shù)對(duì)IE及IIE期上消化道NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的評(píng)估更準(zhǔn)確。本研究對(duì)鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療前外周血PLR、NLR與臨床特征及生存預(yù)后進(jìn)行分析。Logistic回歸分析顯示，鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）治療前外周血PLR是PFS、OS的獨(dú)立預(yù)后因素，而NLR是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。這一結(jié)論與上述研究相似。

有研究[5]報(bào)道了NLR及PLR與多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。NLR可以反映機(jī)體腫瘤炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的狀態(tài)。高水平的NLR提示炎癥指標(biāo)有利于腫瘤增殖轉(zhuǎn)移，而低水平的NLR可能提示預(yù)后相對(duì)較好。單純淋巴細(xì)胞減少或白細(xì)胞增多不能反映全身炎癥反應(yīng)情況，所以采用NLR來評(píng)估更合理。多數(shù)研究[6]認(rèn)為，NLR對(duì)胃癌患者預(yù)后有一定的價(jià)值。而PLR是否可作為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無一致結(jié)論。SHIMADA等[7]回顧性分析了1 028 例胃癌患者的臨床資料，結(jié)果認(rèn)為NLR是影響胃癌術(shù)后生存率降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SUN等[8]回顧性分析了305例Ⅰ、Ⅱ期行根治性手術(shù)治療的胃癌患者的臨床資料，通過比較各種炎癥指標(biāo)NLR、PLR、PLTNLR、NLR-PLR，認(rèn)為NLR-PLR能更好地評(píng)價(jià)患者的總生存率。

PLR在一定程度上反映了與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)。增殖的腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生并釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）促進(jìn)血小板過度增生。在腫瘤的微環(huán)境中，大量的血小板可以釋放相應(yīng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。淋巴細(xì)胞在抑制腫瘤細(xì)胞增殖及免疫逃逸中有著不可替代的作用。一項(xiàng)納入了13項(xiàng)臨床研究[9]的Meta分析，發(fā)現(xiàn)高水平的PLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，被認(rèn)為可以用來評(píng)估胃癌患者的OS。有研究回顧性分析了154例胃癌術(shù)后患者的臨床資料，認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM分期、PLR可能為影響預(yù)后總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有學(xué)者對(duì)術(shù)前外周血的NLR與PLR對(duì)胃癌預(yù)后價(jià)值進(jìn)行研究，考慮PLR為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。PLR也可聯(lián)合其他指標(biāo)對(duì)肺癌及肝癌消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的進(jìn)行預(yù) 測[12]。

綜上所述，慢性炎癥對(duì)腫瘤的進(jìn)展有促進(jìn)作用，而NLR、PLR可以反映機(jī)體免疫狀況及腫瘤狀態(tài)，且檢測方法簡便，為治療前評(píng)估腫瘤預(yù)后等提供了便捷方法。但NLR、PLR在不同腫瘤類型中的預(yù)后預(yù)測功能尚未有一致性的結(jié)論，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。當(dāng)然，NLR和PLR用于鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的判斷，還需排除外鼻咽部炎癥、治療方案等因素的影響。