老年維生素D缺乏合并骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

劉曉穎 王佳賀

維生素D（VitD）是一種脂溶性類固醇激素，早在生命進(jìn)化階段，就是高等動(dòng)物維持體內(nèi)鈣磷正常和骨穩(wěn)態(tài)所必需的物質(zhì)［1］。VitD 能夠促進(jìn)腸道鈣、磷的吸收，抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成骨，維持骨量和骨骼健康。因此，VitD 缺乏與骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）關(guān)系密切。OP 是現(xiàn)代社會(huì)常見老年疾病之一，與增齡密切相關(guān)，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，深刻認(rèn)識(shí)VitD 缺乏及其與老年OP 的相關(guān)性并積極防治尤為重要。

1 VitD缺乏和OP的現(xiàn)狀

VitD 缺乏的現(xiàn)象普遍存在于世界各國，根據(jù)對(duì)VitD 不足和缺乏的新定義，全球約10 億人口存在VitD 不足或缺乏。在美國，有5000 多萬青少年VitD不足或缺乏，絕經(jīng)后婦女發(fā)生VitD 缺乏的比例超過57.1%，60 歲以上人群VitD 缺乏比例為40%～100%［2］。在沙特、澳大利亞、印度、黎巴嫩等國，兒童和成人VitD 缺乏比例為30%～50%［3］。在我國，60歲以上老年人VitD 缺乏比例為55.4%～84.2%。從地域分布來看，在高緯度地區(qū)，日照量相對(duì)少，皮膚通過紫外線照射產(chǎn)生的VitD3 少，人群VitD 缺乏比例更高。從季節(jié)分布來看，冬季因紫外線被臭氧層吸收，輻射強(qiáng)度減小，故皮膚合成VitD3亦減少。

全球OP 的患病率也在逐年增加。在歐盟和美國50 歲及以上人群中，OP 病人約占該年齡段人口的15%和10%，且隨著年齡增長，OP 的患病率呈上升趨勢(shì)［4］。有調(diào)查顯示，我國40 歲以上人群每年OP 患病人數(shù)約為1.4 億，且年齡每增加10 歲，男女OP 的發(fā)病率分別增長約15%和21%［5-6］。我國60歲以上老年人OP發(fā)病率為56%，其中部分地區(qū)高達(dá)70.9%，絕經(jīng)后婦女約為60%～70%，甚至可達(dá)78.6%［7］。

2 老年人VitD缺乏的原因

人體VitD 的主要來源為食物攝入和光照后由自身皮膚合成，通過飲食攝入的VitD 占20%，而80%是在暴露于紫外線后由皮膚中的7-脫氫膽固醇合成。因此，當(dāng)有足夠的陽光照射時(shí)，VitD 是不需要飲食補(bǔ)充的。老年人VitD 缺乏的原因主要有：（1）7-脫氫膽固醇在皮膚中的含量相對(duì)恒定，但在60 歲時(shí)開始下降。70 歲的老人和25 歲的成人暴露在相同強(qiáng)度的陽光下，70 歲老人所產(chǎn)生的VitD3 僅為25 歲成人的25%［2］。（2）老年人戶外活動(dòng)種類少、時(shí)間短，且飲食習(xí)慣特殊，攝入富含VitD 的肉、蛋、魚肝油等食物較少，加之自身消化能力下降，胃腸吸收少，故VitD 缺乏常見。（3）老年人皮膚萎縮及增齡所致的腎功能衰退，使機(jī)體VitD合成和活化減少。

3 VitD 缺乏與骨密度（BMD）減低、跌倒和骨質(zhì)疏松性骨折

VitD的經(jīng)典效應(yīng)是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，增加小腸對(duì)鈣和磷酸鹽的吸收，增加骨骼礦化的原料；刺激成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）的表達(dá)；與甲狀旁腺激素（PTH）協(xié)同調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端腎小管鈣重吸收和骨轉(zhuǎn)換；通過反饋環(huán)調(diào)節(jié)PTH的釋放。嚴(yán)重的VitD缺乏會(huì)導(dǎo)致骨礦化不良、佝僂病、骨軟化和彌漫性肌肉疼痛。多項(xiàng)研究顯示，25羥維生素D［25（OH）D］水平與髖骨BMD 呈正相關(guān)。VitD缺乏引起低BMD的原因有：（1）腸道吸收鈣減少，血PTH水平升高，刺激破骨細(xì)胞成熟，溶骨活躍，骨量減少，BMD減低；（2）VitD水平下降，導(dǎo)致成骨細(xì)胞產(chǎn)生的膠原礦化缺陷，骨吸收增加，骨量丟失，也使BMD減低。但也有研究指出，只有在VitD缺乏的情況下，VitD水平才與BMD呈正相關(guān)［8］。張良明等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，在VitD缺乏的OP 病人中，女性病人VitD 水平與BMD 呈正相關(guān)，但男性病人VitD水平與BMD的關(guān)系尚需要進(jìn)一步證實(shí)。因此，性別因素在VitD水平和BMD關(guān)系中的作用，尚存在爭(zhēng)論。但是，血清VitD水平與絕經(jīng)后婦女和中老年男性人群的BMD下降明確相關(guān)［10-12］。因此，對(duì)于中老年人群，改善VitD缺乏有利于提高BMD，國內(nèi)外指南也推薦補(bǔ)充VitD來防治OP［13-14］。

VitD 能夠促進(jìn)肌肉發(fā)育和成熟，通過改善肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)的功能增加機(jī)體平衡能力。有研究表明，人體肌肉的反應(yīng)速度和強(qiáng)度均與VitD水平呈正相關(guān)［15］，VitD 缺乏可致成人肌無力。老年人VitD 缺乏，影響骨骼肌代謝，也與肌無力發(fā)生有關(guān)，是60 歲以上人群發(fā)生跌倒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年人25（OH）D 水平與下肢肌力、握力、行走距離明顯相關(guān)［16］，當(dāng)25（OH）D濃度＜10 ng/mL 時(shí)，肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加1.46 倍［17］。肌少癥和OP 均導(dǎo)致老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，而跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的主要誘因之一。Bischoff-Ferrari等［18］指出，補(bǔ)充VitD 有利于維持老年人下肢肌力，尤其是VitD不足的老年人更加獲益。

骨折是老年骨質(zhì)疏松病人嚴(yán)重并發(fā)癥之一，VitD缺乏通過對(duì)骨骼和肌肉產(chǎn)生的雙重不利影響，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，VitD 缺乏已被公認(rèn)是骨質(zhì)疏松性骨折的一個(gè)危險(xiǎn)因素。補(bǔ)充VitD 可以通過改善肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)的功能來增加肌力，協(xié)調(diào)平衡，防止跌倒，進(jìn)而防止脆性骨折的發(fā)生。研究證實(shí)，低水平的25（OH）D 與骨折有關(guān)，補(bǔ)充VitD 可以降低65 歲以上病人發(fā)生髖部和非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，使髖部骨折發(fā)生率降低33%［19］。

4 合理補(bǔ)充VitD防治老年OP

VitD通過調(diào)節(jié)腸內(nèi)鈣吸收，刺激骨吸收，維持血清鈣濃度。理論上足夠的VitD可以最大限度地發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松藥物的治療效果，從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)OP 的治療十分重要。臨床上將血清25（OH）D 的濃度作為衡量VitD 缺乏的指標(biāo)，同時(shí)，理想的血清25（OH）D 水平也是抗骨質(zhì)疏松藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。歐洲骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)（ESCEO）推薦OP 病人血清25（OH）D水平不得低于20 ng/mL，而對(duì)于存在跌倒及骨折高風(fēng)險(xiǎn)的老年病人來說，血清25（OH）D水平應(yīng)達(dá)到30 ng/mL。一項(xiàng)Meta分析表明，65歲以上人群補(bǔ)充高劑量VitD，跌倒風(fēng)險(xiǎn)可降低19%，如果血清25（OH）D 水平能達(dá)到24 ng/mL，跌倒風(fēng)險(xiǎn)可降低23%；但如果VitD劑量不足，血清25（OH）D水平未能達(dá)到24 ng/mL，則跌倒風(fēng)險(xiǎn)不能降低。對(duì)于跌倒和（或）OP病人，可根據(jù)其25（OH）D水平，給予不同劑量的負(fù)荷量補(bǔ)充，負(fù)荷量過后，可以長期維持量繼續(xù)補(bǔ)充。需警惕，病人血清25（OH）D 濃度超過150 ng/mL 時(shí)，可能出現(xiàn)高血鈣、高尿鈣及腎臟功能損傷。因此，建議OP 病人在增加日照時(shí)間、加強(qiáng)戶外活動(dòng)、每天補(bǔ)充600～1000 IU 普通VitD 的基礎(chǔ)上，還需定期監(jiān)測(cè)病人血清25（OH）D 和PTH 水平，及時(shí)調(diào)整VitD 的劑量［20-21］。

近年來對(duì)基因多態(tài)性認(rèn)識(shí)的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)不同人群補(bǔ)充VitD 的吸收效果并不一樣。因此可以對(duì)缺乏VitD的人群進(jìn)行基因多態(tài)性分析，通過檢測(cè)其基因水平更加合理地補(bǔ)充VitD，達(dá)到有效防治與VitD缺乏相關(guān)的老年疾病，進(jìn)而提高老年人的生活質(zhì)量。然而，盲目大量補(bǔ)充VitD 則可能引起中毒現(xiàn)象，需引起重視。補(bǔ)充過量VitD會(huì)引起腸道鈣吸收增加，出現(xiàn)血鈣、磷增高，使軟組織鈣和磷酸鹽沉積增多，影響心血管、泌尿及呼吸系統(tǒng)的功能。國外曾有服食過量VitD 強(qiáng)化牛奶而引起中毒的事件發(fā)生。此外，VitD 補(bǔ)充過量的危險(xiǎn)還與鈣和磷過量攝取有關(guān)。但也有研究指出，健康成人每日服用VitD 10 000 IU，連續(xù)服用5個(gè)月，并未出現(xiàn)不良反應(yīng)。骨科醫(yī)生的建議是，如果腎臟功能正常，補(bǔ)充VitD所致中毒是不存在的。故關(guān)于過量VitD導(dǎo)致中毒的問題還需要進(jìn)一步深入研究。但安全問題不容忽視，若發(fā)現(xiàn)可疑VitD 中毒的病人，應(yīng)及時(shí)采取措施，立即停止VitD 的補(bǔ)充，應(yīng)用利尿藥物促進(jìn)血鈣排出，給予激素促進(jìn)腸道鈣吸收，以及利用降鈣素抑制骨鈣釋放等。

VitD 是人體重要的生理激素，對(duì)骨骼代謝調(diào)節(jié)意義重大。隨著對(duì)其研究的深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VitD的廣泛生物學(xué)作用與多種老年性疾病相關(guān)。老年人皮膚合成VitD 的能力下降，腎臟對(duì)其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化功能也減退，加之戶外運(yùn)動(dòng)少、飲食習(xí)慣問題，VitD 缺乏或不足日益加重。糾正VitD 缺乏不但可以減少OP病人跌倒和骨折的發(fā)生，還可以減少老年人肌肉萎縮及肌無力等。因此，合理有效地補(bǔ)充VitD 將會(huì)使更多老年OP病人獲益。