新型異噁唑啉類藥物合成研究進展

吳夢雅武鼎銘孫鳳楠索永波侯 林

（1．國家獸用藥品工程技術(shù)研究中心，洛陽471000；2．洛陽惠中獸藥有限公司，洛陽471000）

異噁唑啉類藥物是2015 年上市的一類新型殺蟲劑，可在不同位置抑制L －谷氨酸和γ －氨基丁酸配體門控氯離子通道，這些通道在脊椎動物和無脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中無處不在［1－3］。 同時，它們也存在于無脊椎動物的周圍神經(jīng)肌肉部位，使其成為殺蟲劑的極佳靶標［2，4］。 目前已上市的四種異噁唑啉類殺蟲劑為： Fluralaner （氟雷拉納、A1443）［5－6］、Sarolaner、Afoxolaner（阿 福 拉 納） 和Lotilaner，其結(jié)構(gòu)中均含有經(jīng)典的異噁唑環(huán)，且含有一個手性碳原子（圖1）；都是口服長效殺蟲劑／殺螨劑，主要用于貓、犬等動物的體外殺蟲［7－8］。

圖1 四種異噁唑啉類抗寄生蟲藥物的結(jié)構(gòu)Fig 1 Structure of four isoxazoline antiparasitic drugs

1 Fluralaner 的合成方法

Fluralaner 化學(xué)名稱為4 －［5 －（3，5 －二氯基）－4，5 －二氫－5 －三氟甲基－3 －異噁唑基］ －2 －甲基－氮－ ［2 － 氧－2 － ［（2，2， － 三氟乙基）氨基］乙基］ －苯甲酰胺［6］。 2004 年，日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社成功研發(fā)了異噁唑啉類廣譜殺蟲劑Fluralaner，并于2005 年取得國際專利的授權(quán)［9］。2014 年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準口服驅(qū)蟲藥BravectoTM（通用名：Fluralaner 咀嚼片）在歐美市場銷售［10］；2016年7 月FDA 批準了Bravecto