復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常用抗凝及抗血小板藥物妊娠期暴露的安全性

孫 思，趙愛民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200120

眾所周知，妊娠期孕婦血液處于生理性高凝狀態(tài)，孕婦體內(nèi)凝血因子Ⅶ的水平較非妊娠期升高10倍，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ，纖維蛋白原和von Willebrand因子也升高1倍以上，蛋白S的水平隨著妊娠的進(jìn)展進(jìn)一步降低[1]，纖維蛋白溶解能力在妊娠過程中受到抑制，分娩后24～48 h內(nèi)迅速恢復(fù)至正常范圍[2]。妊娠期生理性高凝狀態(tài)是促使產(chǎn)后快速止血的重要生理機(jī)制，而妊娠期病理性高凝狀態(tài)則會(huì)導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙，這將增加復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）、胎死宮內(nèi)、胎兒發(fā)育遲緩、羊水過少及子癇前期等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者還可引發(fā)母體血栓栓塞疾病，如靜脈血栓栓塞、肺栓塞等，威脅母體生命安全。這種病理性高凝狀態(tài)稱為血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS），可分為遺傳性PTS和獲得性PTS。前者包括凝血因子Ⅴ Leiden突變、凝血酶原G20210A突變、抗凝血酶缺陷、蛋白C和蛋白S缺陷癥、亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變（遺傳性高同型半胱氨酸血癥）等；后者包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及自身免疫疾病、高血壓、糖尿病、慢性腎病等伴有血管內(nèi)皮損傷的內(nèi)科疾病[3]。為了改善PTS患者血液高凝狀態(tài)，預(yù)防RSA等妊娠并發(fā)癥，妊娠期抗凝和抗血小板治療是有效的治療手段。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療可以有效改善RSA患者黃體中期子宮血流灌注，增加內(nèi)膜較薄的RSA患者的內(nèi)膜厚度，從而改善RSA患者再次妊娠結(jié)局[4]。目前臨床上常用的抗凝藥物有肝素、肝素類似物、華法林，抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷等。然而，妊娠期使用這些藥物對(duì)母胎的安全性一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本文就妊娠期暴露上述藥物的母胎安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝素對(duì)妊娠的影響

1.1 肝素的作用特點(diǎn)

肝素分為普通肝素（unfractionated heparins，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparins，LMWH），兩者都是通過與抗凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝作用。LMWH是UFH化學(xué)降解或酶解的產(chǎn)物，較UFH生物活性高，半衰期更長，且抗凝血因子Ⅹa/ Ⅱa比值較高，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。此外，LMWH與血小板因子4（platelet factor 4，PF4）結(jié)合率較低，可大大降低肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的發(fā)生率[6]。目前，臨床上LMWH已基本取代UFH成為妊娠期使用的首選肝素制劑。

考慮到應(yīng)用LMWH后的出血風(fēng)險(xiǎn)，《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識(shí)》[7]將LMWH的應(yīng)用劑量分為預(yù)防劑量和治療劑量；美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南[8]則將LMWH使用劑量分為小劑量、中等劑量和調(diào)節(jié)劑量，認(rèn)為預(yù)防性使用時(shí)小劑量或中等劑量均可。RSA患者應(yīng)用LMWH的目的主要為改善妊娠結(jié)局，而非治療急性血栓事件，因此在臨床應(yīng)用中通常選擇小劑量或中等劑量，除非患者有血栓栓塞史或合并血栓事件，才需要進(jìn)一步調(diào)節(jié)劑量。

1.2 肝素的安全性研究

LMWH相對(duì)分子質(zhì)量相對(duì)較大，無法通過胎盤屏障，因而妊娠期使用不會(huì)對(duì)胎兒造成影響，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）定義為B類藥物。對(duì)母體而言，據(jù)報(bào)道[9]，妊娠期使用LMWH引起的并發(fā)癥主要有出血風(fēng)險(xiǎn)、傷口血腫、過敏反應(yīng)、HIT、肝素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松或骨折等。在Greer等[10]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中共納入了2 603例妊娠期使用預(yù)防劑量LMWH的患者，嚴(yán)重產(chǎn)前出血、產(chǎn)后出血、傷口血腫、過敏、血小板減少和骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率分別為0.42%（11/2 603）、0.92%（24/2 603）、0.65%（17/2 603）、1.84%（48/2 603）、0.08%（2/2 603）和0.04%（1/2 603），其中血小板減少的2例病例并非HIT。結(jié)果顯示，妊娠期預(yù)防性使用LMWH出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)極低。Rodger等[11]的meta分析納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），共963例妊娠患者，其中480例在妊娠期接受了LMWH治療，另483例作為對(duì)照，2組之間嚴(yán)重產(chǎn)前出血、圍生期出血、產(chǎn)后出血的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明妊娠期使用LMWH并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

皮膚損害是皮下注射肝素最常見的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，妊娠期長期使用肝素引起皮膚損害的發(fā)生率為1%～40%。這主要是由于皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayedtype hypersensitivity，DTH）引起的，其他罕見原因包括HIT、Ⅰ型過敏反應(yīng)、膿皰病、皮膚壞死等。對(duì)于使用LMWH引起的皮損，最重要的是早期鑒別DTH和HIT，避免漏診HIT。

長期使用UFH可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折，其發(fā)生率為2.2%～5.0%。然而，妊娠期長期使用LMWH是否會(huì)增加骨質(zhì)疏松、骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議。根據(jù)既往的妊娠或產(chǎn)褥期長期使用LMWH并發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的病例報(bào)道[13-16]，患者都缺乏長期使用LMWH之前的骨密度數(shù)據(jù)，無法排除孕前已經(jīng)存在骨質(zhì)疏松的可能。此外，在未使用LMWH的正常妊娠婦女中也可觀察到與妊娠、分娩相關(guān)的骨折。因此無法確定這些應(yīng)用LMWH的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折與使用LMWH有關(guān)。一些小樣本的單中心研究提示，妊娠期長期使用LMWH與骨密度降低無顯著關(guān)聯(lián)。Rodger等[17]的一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)后6周的骨密度測定中，妊娠期長期使用預(yù)防劑量LMWH的33例患者與對(duì)照組的測定結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Galambosi等[18]測量了152名婦女產(chǎn)后的骨密度，其中92名婦女在妊娠期長期使用LMWH，剩余的60名婦女未使用，結(jié)果提示產(chǎn)后骨密度與孕期LMWH的暴露不相關(guān)。然而，迄今為止，仍缺乏大樣本、多中心的RCT研究提供更多高質(zhì)量證據(jù)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

HIT是一種罕見的免疫介導(dǎo)的肝素相關(guān)并發(fā)癥，但一旦發(fā)生，如果未得到及時(shí)治療，則會(huì)顯著增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。HIT的發(fā)生率與使用肝素種類、應(yīng)用人群和性別有關(guān)。一般情況下，UFH＞LMWH，術(shù)后抗凝＞內(nèi)科治療＞妊娠，女性＞男性。妊娠期使用LMWH發(fā)生HIT極為罕見，發(fā)生率小于0.1%[19-20]。HIT一般發(fā)生在使用肝素后5～21d，如出現(xiàn)不明原因的血小板數(shù)量減少基礎(chǔ)值的30%，尤其是減少50%以上，即便絕對(duì)數(shù)值仍在正常范圍，也需高度警惕HIT的可能，必須嚴(yán)密動(dòng)態(tài)監(jiān)測血小板數(shù)量，必要時(shí)可通過4Ts評(píng)分并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查綜合評(píng)估。一旦發(fā)生HIT應(yīng)立即停止使用肝素，選擇替代抗凝劑，同時(shí)進(jìn)行免疫治療，必要時(shí)可進(jìn)行血漿置換，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

2 達(dá)那肝素對(duì)妊娠的影響

肝素類似物達(dá)那肝素是一種來源于動(dòng)物腸道黏膜組織的類肝素抗凝藥，它與LMWH相似，抗凝血因子Ⅹ a/Ⅱ a比值較高，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，并且?guī)缀醪煌ㄟ^胎盤屏障，因而妊娠期使用對(duì)胎兒是安全的。達(dá)那肝素極少與肝素誘導(dǎo)的抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)，因此美國血液協(xié)會(huì)指南[21]建議將達(dá)那肝素作為發(fā)生HIT時(shí)的替代抗凝劑，但尚缺乏與其他替代抗凝藥物效果對(duì)比的相關(guān)證據(jù)。Magnani等[22]總結(jié)了91例因無法耐受LMWH而在妊娠期使用達(dá)那肝素的病例，這些孕婦抗凝指征包括既往或急性血栓事件、APS、遺傳性PTS等，研究中未發(fā)現(xiàn)達(dá)那肝素引起的嚴(yán)重母嬰不良事件，認(rèn)為達(dá)那肝素在妊娠期使用是安全的。在一項(xiàng)針對(duì)91例產(chǎn)科APS患者的前瞻性研究中，同樣證實(shí)了達(dá)那肝素的有效性和安全性[23]。然而，由于在妊娠期應(yīng)用LMWH的有效性與安全性已得到廣泛證實(shí)，且嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，達(dá)那肝素在孕婦中的應(yīng)用病例數(shù)極為有限。目前仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持達(dá)那肝素能夠有效改善RSA患者的妊娠結(jié)局及其母體安全性，因此僅將其作為孕婦在妊娠期使用LMWH出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)時(shí)的替代抗凝藥物選擇。

3 磺達(dá)肝癸鈉對(duì)妊娠的影響

磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的戊糖衍生物，是選擇性Ⅹ a因子抑制劑，它通過與抗凝血酶結(jié)合，增強(qiáng)Ⅹ a因子失活能力，而不與Ⅱ因子或血小板相互作用?；沁_(dá)肝癸鈉無免疫原性，不引起免疫應(yīng)答，因此并發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)極低。雖然在體外胎盤模型的胎兒側(cè)未檢測到磺達(dá)肝癸鈉[24]，但人體應(yīng)用的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉可微量通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，通過屏障的藥物劑量極低，對(duì)胎兒幾乎不會(huì)產(chǎn)生影響[25]。在De Carolis等[26]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，總結(jié)了65例妊娠期使用磺達(dá)肝癸鈉的病例，發(fā)現(xiàn)并無嚴(yán)重出血事件發(fā)生，妊娠并發(fā)癥發(fā)生率也與普通人群類似。其中，1例患者從妊娠7周開始注射磺達(dá)肝癸鈉，胎兒因先天畸形（法洛四聯(lián)癥和丹迪 - 沃克綜合征）而引產(chǎn)。然而由于病例數(shù)量有限，仍需要更大樣本的研究來確定藥物的安全性。就目前的證據(jù)而言，妊娠期或至少在妊娠早期，孕婦應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南[8]指出，對(duì)于發(fā)生HIT或嚴(yán)重過敏反應(yīng)的孕婦，不建議使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行替代治療。

4 華法林對(duì)妊娠的影響

華法林是一種常用的香豆素類抗凝藥，其抗凝機(jī)制是通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成從而發(fā)揮抗凝作用。由于華法林相對(duì)分子質(zhì)量較低，很容易通過胎盤屏障到達(dá)胎兒體內(nèi)。目前已經(jīng)證實(shí)，母體在妊娠期，尤其在妊娠6～12周攝入華法林，可能導(dǎo)致一種被稱為“華法林胚胎病”或“胎兒華法林綜合征”的獨(dú)特胚胎疾病。這種胚胎病最常見的表現(xiàn)為胎兒骨骼和軟骨形成障礙，其特征是點(diǎn)狀軟骨營養(yǎng)障礙，表現(xiàn)為點(diǎn)狀骨骺、鼻以及四肢發(fā)育不良。其他的表現(xiàn)有可能導(dǎo)致胎兒視神經(jīng)萎縮、小頭畸形、智力遲緩、痙攣和肌張力減退等。在妊娠后期尤其是分娩期，暴露華法林可能導(dǎo)致嚴(yán)重的胎兒出血事件（如顱內(nèi)出血）或死胎[27]。另外，有研究[28]表明，華法林所導(dǎo)致的不良胎兒結(jié)局與使用劑量有關(guān)。當(dāng)每日服用劑量小于5 mg時(shí)，相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與使用LMWH無明顯差異，因此認(rèn)為每日服用華法林劑量小于5 mg時(shí)對(duì)胎兒是安全的。盡管如此，仍有母體在妊娠期服用低劑量華法林，而出現(xiàn)胎兒骨骼發(fā)育異常的病例報(bào)道[29]。目前，華法林在產(chǎn)科的應(yīng)用指征多為妊娠合并植入人工心臟瓣膜或妊娠合并瓣膜病同時(shí)伴有心房顫動(dòng)者，而對(duì)RSA患者，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為華法林并非抗凝首選藥，除非合并瓣膜血栓問題必須使用，否則應(yīng)選用其他抗凝藥物，以規(guī)避華法林帶來的胎兒畸形、出血、死胎等風(fēng)險(xiǎn)。如果必須使用華法林，則盡量選擇在妊娠12周以后，并且劑量應(yīng)控制在每日5 mg以下。

5 阿司匹林對(duì)妊娠的影響

阿司匹林是一種經(jīng)典的抗血小板藥物，它通過滅活環(huán)氧化酶來阻止血栓素A2的合成，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。臨床上通常將攝入劑量≤150 mg/d定義為低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）。目前，LDA已在產(chǎn)科領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。研究證實(shí)，LDA可有效降低高危孕婦發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)，而在合并PTS或自身免疫病的RSA患者中，LDA單獨(dú)或與LMWH聯(lián)合使用可明顯改善患者的凝血狀態(tài)、子宮胎盤局部血液動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)，從而降低流產(chǎn)率，改善RSA患者再次妊娠結(jié)局。然而，妊娠期使用阿司匹林的母胎安全性一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

5.1 母體風(fēng)險(xiǎn)

長期以來，妊娠期使用阿司匹林對(duì)母體安全的擔(dān)憂主要包括是否增加母體出血及妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)納入了10項(xiàng)RCT，共18 445例妊娠的meta分析表明[30]，LDA可能輕度增加母體胎盤早剝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.35，95% CI 1.05～1.73）；然而在其他多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中并未得出這一結(jié)果[31-33]。2014年美國預(yù)防服務(wù)工作組的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[31]中共納入23 332名妊娠期使用LDA的受試者，并未發(fā)現(xiàn)暴露LDA增加胎盤早剝的發(fā)生率（RR=1.17，95% CI 0.93～1.48）。此外，產(chǎn)后出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（22 760名受試者）和平均失血量（2 478名受試者）同樣未見明顯增加。一項(xiàng)2018年的meta分析[34]也得出了相似的結(jié)論，并進(jìn)一步分析得出，無論LDA的攝入劑量≥100 mg/d（9 461名受試者）還是＜100 mg/d（3 147名受試者），都不會(huì)增加胎盤早剝或出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于目前的研究證據(jù)，普遍認(rèn)為在妊娠期間應(yīng)用LDA對(duì)母體是安全的，并不增加母體出血或其他妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 胎兒風(fēng)險(xiǎn)

由于阿司匹林可以通過胎盤屏障，妊娠期使用阿司匹林必須關(guān)注其可能對(duì)胎兒造成的不良影響，主要包括是否增加胎兒畸形與胎兒出血的風(fēng)險(xiǎn)。

早在1959年已發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠9～11 d的小鼠使用大劑量阿司匹林，可引起胎鼠多種先天畸形，其中最多見的為先天性顱脊柱裂（無腦合并全脊柱裂）。雖然這種畸形在人類中罕見，但人類較多見的無腦兒、先天性脊柱裂可能與此有關(guān)[35]。此后，陸續(xù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)妊娠早期暴露于大劑量阿司匹林與胸骨旁膈疝、腹裂（畸形）、心臟瓣膜缺損、唇腭裂、隱睪、尿道下裂等先天畸形有關(guān)。人類研究的早期文獻(xiàn)[36-38]中曾提出，妊娠早期服用阿司匹林可能導(dǎo)致胎兒腹裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，然而這些研究均未說明攝入阿司匹林的劑量，也沒有具體說明妊娠期使用的其他可能造成影響的藥物。因此，上述研究中的結(jié)果無法完全歸因于LDA。目前，已有多項(xiàng)針對(duì)妊娠期使用LDA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，妊娠期暴露于LDA與胎兒先天性畸形之間無明顯關(guān)聯(lián)[31-33]。此外，有學(xué)者對(duì)一項(xiàng)針對(duì)妊娠期LDA暴露的大型RCT研究的受試者進(jìn)行了追蹤隨訪，在分娩后12、18個(gè)月時(shí)分別對(duì)這些嬰兒是否存在畸形、運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)育遲緩以及技能學(xué)習(xí)情況進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期暴露LDA并未增加這些問題的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39]。

動(dòng)物研究[40]中發(fā)現(xiàn)母體在妊娠晚期暴露非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）會(huì)增加胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加新生兒死亡或持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension，PPHN）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[41]發(fā)現(xiàn)，胎兒在宮內(nèi)暴露于NSAIDs可顯著增加PPHN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=21.47，95% CI 7.12～64.71）。然而妊娠期使用NSAIDs對(duì)胎兒造成的影響取決于多種因素，包括藥物的種類、劑量、持續(xù)時(shí)間以及母體服用藥物與分娩時(shí)的時(shí)間間隔，因此不能簡單地將針對(duì)NSAIDs的研究結(jié)果均歸因于LDA。在針對(duì)LDA的RCT研究中，有超過30 000名孕婦在妊娠晚期暴露LDA，但并未觀察到胎兒或新生兒的死亡率升高[42]，從而推測LDA對(duì)胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮能力的影響可以忽略。另外，有研究者采用超聲多普勒血流儀對(duì)暴露LDA的胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管的血液動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露組的胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與對(duì)照組無明顯差異[43]。因此，就目前的研究證據(jù)而言，多數(shù)研究者認(rèn)為妊娠期暴露LDA并不增加胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合和PPHN的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于妊娠期LDA暴露與新生兒出血事件的關(guān)系，多項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示，LDA暴露組與對(duì)照組的新生兒顱內(nèi)出血或其他部位出血的發(fā)生率無明顯差異[31-32,42]。綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，妊娠期使用LDA不會(huì)增加胎兒畸形、出血等的風(fēng)險(xiǎn)。

6 其他抗血小板藥物對(duì)妊娠的影響

除阿司匹林外，其他抗血小板藥物包括雙嘧達(dá)莫、噻吩吡啶衍生物、GPⅡ b/ Ⅲ a受體拮抗劑等。這些藥物尚未在妊娠婦女中得到廣泛應(yīng)用，目前仍缺乏在RSA婦女中用于改善妊娠結(jié)局的研究報(bào)道。對(duì)于阿司匹林抵抗或不能耐受的RSA患者，這些抗血小板藥物能否替代阿司匹林改善RSA患者妊娠結(jié)局，以及妊娠期暴露于這些藥物是否對(duì)母胎安全造成威脅，尚缺乏大樣本、多中心的RCT研究。

7 直接口服抗凝藥對(duì)妊娠的影響

直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）包括Ⅹ a因子特異性抑制劑（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等）和Ⅱ a因子特異性抑制劑（達(dá)比加群酯等），因其給藥方式便捷、無需監(jiān)測凝血指標(biāo)以及良好的有效性和安全性，在內(nèi)科治療中得到廣泛應(yīng)用。美國FDA和歐洲藥品管理局指出，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，妊娠期使用DOACs可能增加流產(chǎn)率。目前已有學(xué)者利用體外胎盤模型證實(shí)DOACs能穿透胎盤屏障[44]，因此無法排除DOACs的胎兒毒性作用。Lameijer等[45]分析了140例妊娠期使用DOACs的患者（包括1例PTS患者，其余為合并血栓患者），其中39例（28%）因?qū)λ幬锏膿?dān)憂選擇終止妊娠，而在繼續(xù)妊娠的剩余101例患者中，流產(chǎn)率高達(dá)31%。這一結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的高流產(chǎn)率一致，可能與DOACs的胎兒毒性有關(guān)。此外，在使用利伐沙班的患者中，有4%的胎兒出現(xiàn)骨骼和面部畸形，這也與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的畸形結(jié)果一致。因此，根據(jù)現(xiàn)有資料，不建議妊娠期婦女尤其是RSA患者使用DOACs。

8 結(jié)語

綜上所述，在RSA患者的抗凝和抗血小板治療中，目前認(rèn)為妊娠期使用LMWH和LDA對(duì)母體及胎兒是安全的，但仍不能忽視相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)避免超指征濫用。如果孕婦沒有合并瓣膜血栓問題，應(yīng)禁用華法林以避免胎兒畸形、出血、死胎等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于LMWH不能耐受或發(fā)生HIT的患者，可選擇達(dá)那肝素作為LMWH的替代，而因磺達(dá)肝癸鈉可能通過胎盤，仍需要大樣本研究來確認(rèn)其胎兒安全性。對(duì)于LDA抵抗的患者，目前尚缺乏其他類型抗血小板藥物（如氯吡格雷等）有效性與安全性的研究證據(jù)，RSA患者在妊娠期應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。在妊娠期使用新型DOACs可能增加流產(chǎn)、胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不建議妊娠患者使用。