劉 瑞，劉 娟，白文翠，劉永林

(神木市醫(yī)院，陜西 神木 719300)

化膿性腦膜炎(purulent meningitis,PM)是指由化膿性細菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的急性炎癥反應綜合征，是兒科常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病[1]。臨床上以發(fā)熱、抽搐、意識障礙、顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征及腦脊液膿性改變?yōu)樘卣?。近幾十年來，隨著抗生素及疫苗的普遍應用，PM的發(fā)病率和死亡率明顯下降，但后遺癥的發(fā)生率仍較高，給患兒家庭及社會帶來沉重負擔。本研究回顧性分析2009年6月至2019年12月在神木市醫(yī)院確診的48例PM患兒的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對本病的診治能力，改善患兒的預后及生活質(zhì)量?，F(xiàn)總結(jié)分析如下。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2009年6月至2019年12月在神木市醫(yī)院兒科住院的48例PM患兒的臨床資料。其中男35例(72.92%)，女13例(27.08%)，男女之比2.69∶1；發(fā)病年齡1日齡～14歲；按年齡分為：0～28天12例(25.00%)，29天～1歲26例 (54.17%)，>1～3歲3例(6.25%)，>3～6歲3例(6.25%)，>6～14歲4例(8.33%)，其中<1歲占79.17%。所有患兒均符合《諸福棠實用兒科學》中PM的診斷標準[2]。

1.2方法

病例資料包括患兒性別、年齡、主要臨床表現(xiàn)、初次腦脊液檢查結(jié)果、血常規(guī)、血生化、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、頭顱CT、腦電圖、治療及轉(zhuǎn)歸等。

1.3統(tǒng)計學方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對病例相關數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，樣本率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

48例PM患兒發(fā)病時的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱(40例，83.33%)、抽搐(21例，43.75%)、嘔吐(20例，41.67%)、前囟隆起(14例，29.17%)、腦膜刺激征(14例，29.17%)、意識障礙(13例，27.08%)、頭痛(8例，16.67%)、瞳孔改變(1例，2.08%)、顱神經(jīng)改變(1例，2.08%)。頭痛、嘔吐、腦膜刺激征在高年齡段(>3～14歲)患兒中出現(xiàn)的比例較高，不同年齡段這3種癥狀所占比例差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為23.676、9.428、8.834，均P<0.05)。另外，新生兒的各臨床表現(xiàn)出現(xiàn)比例均較低，可見新生兒的臨床表現(xiàn)不典型，起病較隱匿，見表1。

表1 48例PM患兒各年齡段的臨床表現(xiàn)情況[n(%)]

2.2血常規(guī)檢查

以患兒入院后首次血常規(guī)結(jié)果為標準。48例患兒均進行了血常規(guī)檢查，白細胞(0～4)×109/L有5例，(5～9)×109/L有22例，(10～14)×109/L有9例，(15～20)×109/L有4例，>20×109/L有8例；白細胞最低為2.01×109/L，最高值為31.27×109/L；中性粒細胞百分比：<40%有12例，40%～60%有14例，>60%有18例。

2.3腦脊液檢查

以患兒入院后首次腦脊液檢查為標準，共行腦脊液檢查45例。查腦脊液白細胞(CSF-WBC)有42例，其中(0～9)×106/L有2例，(10～99)×106/L有15例，(100～499)×106/L有9例，≥500×106/L有16例；腦脊液蛋白(CSF-Pro)檢查45例，其中0～0.4g/L有5例，0.5～0.9g/L有21例，1.0～1.4g/L有13例，≥1.5g/L有6例；腦脊液葡萄糖(CSF-Glu)檢查40例，其中<2.2mmo/L有12例，≥2.2mmo/L有28例；氯化物檢查39例，<100mmo/L有3例，≥100mmo/L有36例。

2.4血清電解質(zhì)檢查

血清電解質(zhì)檢查48例：血鈉≤130mmol/L有4例，>130mmol/L有44例；血鉀<3.5mmol/L有2例，3.5～5.5mmol/L有38例，>5.5有8例；血鈣<1.1mmol/L有3例，≥1.1mmol/L有45例；血氯<100mmol/L有15例，≥100mmol/L有33例。

2.5降鈣素原測定

降鈣素原(PCT)測定36例：<0.25ng/mL有16例，≥0.25ng/mL有20例。

2.6 C-反應蛋白

C-反應蛋白(CRP)檢查44例：<5mg/L有9例，5～9mg/L有7例，10～29mg/L有12例，≥30mg/L有16例。

2.7細菌培養(yǎng)

48例患兒均行細菌培養(yǎng)，22例分離出病原菌(45.83%)，其中腦脊液培養(yǎng)41例共分離出病原菌16例(39.02%)，血培養(yǎng)9例中分離出病原菌4例(44.44%)，硬膜下積液培養(yǎng)3例中分離出病原菌2例(66.67%)。22例菌株中革蘭陽性球菌16例，分別是凝固酶陰性葡萄球菌9例、藤黃/里拉微球菌4例、肺炎鏈球菌2例、屎腸球菌1例；革蘭陽性桿菌1例，為產(chǎn)單核李斯特菌；革蘭陰性桿菌5例，均為大腸埃希菌，且全部出現(xiàn)于1歲以內(nèi)的新生兒及嬰兒。48例PM患兒的主要致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌和藤黃/里拉微球菌。

2.8腦電圖檢查

腦電圖檢查共7例，其中輕度異常3例，輕中度異常1例，中度異常1例，未見異常2例。

2.9頭顱CT檢查

頭顱CT檢查共37例，其中硬膜下積液8例，腦實質(zhì)片狀低密度影3例，蛛網(wǎng)膜下腔增寬3例，顱內(nèi)出血2例，胼胝體左側(cè)局部損傷1例，右側(cè)顳極蛛網(wǎng)膜囊腫1例，未見異常19例。

2.10治療

按照《諸福棠實用兒科學》中PM的治療并處理并發(fā)癥，所有病例均使用抗生素進行抗感染治療，部分病例使用地塞米松抗炎治療。使用單一抗生素治療28例(58.33%)，其中頭孢曲松鈉18例、美羅培南8例、萬古霉素1例、頭孢呋辛鈉1例；使用兩種及以上抗生素治療20例(41.67%)，主要以第三代頭孢聯(lián)合美羅培南或/和萬古霉素為主，其中1例加用利福平和克拉霉素治療后病情好轉(zhuǎn)。8例合并硬膜下積液均保守治療，其中3例因積液量過大行硬膜下穿刺引流。48例患兒平均住院療程為14.83天(4～56天)。

2.11并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸

48例患兒中伴有并發(fā)癥者16例(33.33%)，主要并發(fā)癥依次為硬膜下積液(8例)、肢體活動障礙(4例)、聽力損害(2例)、癲癇(2例)。轉(zhuǎn)歸：臨床治愈或好轉(zhuǎn)33例(68.75%)，未愈(伴后遺癥)6例(12.50%)，轉(zhuǎn)院7例(14.58%)，放棄1例(2.08%)，死亡1例(2.08%)。

2.12 PM患兒并發(fā)癥的影響因素分析

最終有并發(fā)癥16例，無并發(fā)癥32例。對伴有并發(fā)癥和不伴并發(fā)癥的患兒年齡、性別、血常規(guī)、中性粒細胞比例、CRP、PCT、血Na+、CSF-WBC、CSF-Pro、CSF-Glu等多種因素進行分析比較發(fā)現(xiàn)，有并發(fā)癥的患兒其CSF-WBC≥500×106/L、CSF-Pro≥1g/L、血Na+≤130mmol/L的比例高于無并發(fā)癥患兒，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為5.867、5.511、8.727，均P<0.05)，見表2。

表2 PM患兒并發(fā)癥影響因素的分析[n(%)]

3討論

3.1臨床特點

化膿性腦膜炎是一種嚴重威脅兒童生命健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。該病全球患病率為(3～100)/10萬[3]，與患兒年齡、地域分布狀況、機體免疫狀況、致病菌及其耐藥情況相關。由肺炎鏈球菌引起的細菌性腦膜炎的病死率最高，在發(fā)達國家為20%～37%，在發(fā)展中國家為50%[4]。嬰幼兒是PM的高發(fā)人群。本研究顯示PM患兒中<3歲占85.42%，其中<1歲占79.17%，提示新生兒及嬰兒是PM的主要發(fā)病人群，與國內(nèi)外相關報道基本一致[5]?？紤]與嬰兒年齡小，免疫功能、血腦屏障未發(fā)育完善等因素有關。此外與疫苗接種不完善也存在一定關系[6]。本研究中男女之比為2.69∶1，男性患兒居多。Biesheuvel等于2006年報道男性是PM預后不良的危險因素。

3.2臨床表現(xiàn)

PM患兒的臨床表現(xiàn)有一定的年齡分布特點。年長兒以高熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征等為主要癥狀。嬰兒顱高壓及腦膜刺激征表現(xiàn)不明顯，因其前囟未閉合可緩沖顱內(nèi)壓力，所以臨床上可能僅有發(fā)熱、激惹、嗜睡、喂養(yǎng)困難等癥狀，容易漏診、誤診。本研究對各年齡段患兒的臨床表現(xiàn)進行比較，發(fā)現(xiàn)頭痛、嘔吐、腦膜刺激征在年長患兒中出現(xiàn)的比例較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而新生兒各臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的比例均較低，可見新生兒的臨床表現(xiàn)不典型，起病較隱匿。有文獻報道早產(chǎn)兒與足月兒相比，PM的臨床表現(xiàn)更加不典型[7]，所以臨床醫(yī)生需注意小嬰兒、新生兒PM的早期識別。

3.3實驗室檢查

目前國內(nèi)外相繼開展眾多關于兒童PM不良預后影響因素的研究，如嬰兒、病程長、入院時臨床表現(xiàn)重、驚厥、外周循環(huán)衰竭、顱神經(jīng)損傷、意識障礙、嚴重呼吸窘迫、激素及抗驚厥藥的使用、外周血WBC減少、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)降低、血小板(platelet，PLT)降低、低鈉血癥、CSF-WBC減少、CSF-Glu降低、CSF-Pro升高、致病菌為肺炎鏈球菌等臨床表現(xiàn)和實驗室參數(shù)[8]。由于研究區(qū)域不同，診療對象存在差異，各文獻報道不完全一致。為了解神木地區(qū)PM患兒近期預后的相關因素，我們對伴有與不伴有并發(fā)癥的兩組患兒的年齡、性別、實驗室檢查結(jié)果進行分析，顯示CSF-WBC≥500×106/L、CSF-Pro≥1g/L、血Na+≤130mmol/L在伴有并發(fā)癥的患兒中發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。有研究表明年齡小是預后不良的因素之一[9]，本研究并未發(fā)現(xiàn)年齡、性別對提示不良預后有意義，可能與我市患兒就診較及時、部分嚴重病例轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院治療等因素有關。建議在臨床工作中若發(fā)現(xiàn)CSF-WBC≥500×106/L、CSF-Pro≥1g/L、血Na+≤130mmol/L時應注意PM并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生，早期采取干預措施。另外，本研究血Na+≤130mmol/L的患兒均伴有并發(fā)癥，但樣本例數(shù)較少，僅有4例，需大樣本研究進一步證實低鈉血癥與PM并發(fā)癥發(fā)生的相關性。

3.4菌群分布

腦脊液涂片及培養(yǎng)是確診PM的金標準。在疫苗尚未普遍推廣時，兒童PM的主要致病菌是B族流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟球菌[10]。西方國家疫苗接種推廣后，B族流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的感染率有所下降，腦膜炎奈瑟球菌的感染率上升[11]。本研究資料共分離出22例菌株，主要致病菌是凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌和藤黃/里拉微球菌。革蘭陽性球菌感染占比最高(72.73%)，其次是革蘭陰性桿菌(22.73%)，革蘭陰性桿菌均為大腸埃希菌，其中3例致病菌為大腸埃希菌的患兒并發(fā)了嚴重的硬膜下積液(積膿)，其中1例伴有腦實質(zhì)損害及肢體運動障礙，另外2例分別出現(xiàn)腦積水及癲癇，繼續(xù)隨訪3年后患兒生長發(fā)育良好，未發(fā)現(xiàn)后遺癥發(fā)生。在我國不同地區(qū)PM患兒病原體構(gòu)成也存在差異，2010—2014年濟南地區(qū)兒童PM病原菌以肺炎鏈球菌和大腸埃希菌為主[12]，2010—2018年濮陽市細菌性腦炎腦膜炎病原譜演變成以肺炎鏈球菌、單核細胞增生李斯特菌、無乳鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌和流感嗜血桿菌為優(yōu)勢流行菌株[13]，2014—2018年天津市兒童PM病原菌的分布主要為肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌和無乳鏈球菌[14]，2004—2013年溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院新生兒科PM病原菌排在前5名的是大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌、無乳鏈球菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌[15]。各地腦脊液培養(yǎng)陽性率均較低(<50%)[16]，可能與實驗室檢測方法有關。

3.5治療

治療PM選擇抗生素時應注意：藥物的抗菌譜、細菌對藥物的敏感性及腦脊液中藥物的質(zhì)量濃度。當臨床上考慮PM但尚無病原學證據(jù)時應根據(jù)本地區(qū)、季節(jié)及患兒年齡給予經(jīng)驗性抗生素治療。第三代頭孢菌素(頭孢噻肟和頭孢曲松鈉)是3個月以上患兒最合適的經(jīng)驗性選擇[17]。小于3個月的嬰兒可加用氨芐西林,以對抗單核細胞增多性李斯特菌。如果考慮肺炎鏈球菌感染，且患兒對β內(nèi)酰胺酶類抗生素過敏,可選用萬古霉素聯(lián)合氯霉素治療。不推薦單獨用萬古霉素[18]。本研究資料單一抗生素使用28例(58.33%)，主要以頭孢曲松鈉(羅氏芬)為主；效果不佳時聯(lián)合萬古霉素、美羅培南、氯霉素、利福平等，且臨床治愈率達68.75%，提示本研究的病例仍對第三代頭孢類藥物敏感，可作為本地區(qū)PM的經(jīng)驗性用藥。待腦脊液培養(yǎng)結(jié)果出來后再選擇用藥。臨床上關于使用激素是否有益，仍存有爭議。部分文獻表明激素可以減輕炎癥反應，減少聽力損害的發(fā)生[10]。一項Meta分析提出腎上腺皮質(zhì)激素可以減少PM的并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生，但不能降低病死率[19]。由于類固醇的抗感染作用，可能會降低某些抗生素如萬古霉素血腦屏障的穿透性。2006年美國兒科感染會議指南中指出，激素使用療效存在不確定性，對于年齡為6周或6周以上兒童使用激素應權衡利弊。本研究伴有并發(fā)癥的患兒均使用激素聯(lián)合治療，在緩解腦水腫、減輕炎性反應、降低并發(fā)癥等方面效果顯著。

3.6預后分析

本研究伴有并發(fā)癥的患兒16例，并發(fā)癥發(fā)生率為33.33%。主要并發(fā)癥依次為硬膜下積液、肢體活動障礙、聽力損害、癲癇。本研究以患兒住院時與出院時的情況為標準篩查，未將遠期隨訪情況納入統(tǒng)計。目前很多研究在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)存活患兒后遺癥的發(fā)生率很高，包括聽力損害、視力損害、癲癇、延遲腦血管病變、意識狀態(tài)和精神運動缺陷等[20-22]。因此，早期識別PM，及時有效地進行治療，對降低PM不良預后的發(fā)生意義深遠，同時應加強遠期隨訪工作，一旦發(fā)現(xiàn)異常,應及早采取相應的康復治療措施。

綜上所述，PM是兒童期高患病率、高致殘率、高死亡率的疾病，特別對于嬰幼兒，如何盡早明確診斷，盡早識別存在上述危險因素的高危兒，給予敏感的抗生素治療和及時有效的并發(fā)癥處理是改善預后，提高治愈率的關鍵。此外，臨床醫(yī)生還應該重視PM患兒的遠期隨訪工作，降低遠期后遺癥的發(fā)生率。

致謝：感謝西安交通大學附屬兒童醫(yī)院陳燕妮主任醫(yī)師的悉心指導和修改！