薛志遠(yuǎn)，徐平

最新研究表明人體腸道內(nèi)存在約3.0×1013細(xì)菌，與人體細(xì)胞數(shù)量相匹配甚至超過，這些微生物與宿主共生，形成“人類生物群系”[1]。腸道微生物群落通常穩(wěn)定，但其組成受許多因素的影響，包括腸道蠕動、pH值、自身代謝產(chǎn)物，甚至延伸到宿主的生活方式，如年齡、飲食、情緒及抗生素使用等[2]。近年來，AD 的炎癥感染假說已開始輕輕地推動占據(jù)數(shù)十年的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）級聯(lián)假說。AD 發(fā)病可能始于腸道，并且與腸道微生物群驅(qū)動的炎癥密切相關(guān)。個性化飲食或有益的微生物群、改變微生物群組成及其代謝產(chǎn)物等多種措施調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)的炎癥可能成為未來干預(yù)及治療AD有希望的領(lǐng)域。

1 腸道微生物概述

Lederberg 和McCray 于2001 年首次提供了“微生物群”這一新的術(shù)語[3]。其成員包括細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒、噬菌體、真核生物和真核微生物。腸道微生物群組成具有多樣性及復(fù)雜性，目前醫(yī)學(xué)對腸道微生物群的生物學(xué)特征以及如何引發(fā)免疫和維持宿主健康知之甚少[4]。腸道微生物群定植的身體部位包括口腔、鼻腔、皮膚、胃腸道及女性的陰道，其中胃腸道數(shù)量及種類最豐富，主要屬于細(xì)菌厚壁菌門和擬桿菌門[5]。嬰兒腸道微生物群的定植始于出生，并與分娩方式有關(guān)。通過陰道分娩的嬰兒腸道中乳酸桿菌和普氏菌占主導(dǎo)地位，并獲得與母親陰道相似的微生物群，而剖腹產(chǎn)分娩常獲得與皮膚相關(guān)的微生物群如丙酸桿菌、葡萄球菌和棒狀桿菌[6]。據(jù)統(tǒng)計，72%經(jīng)陰道分娩嬰兒的微生物群類似于母親陰道微生物群，在剖腹產(chǎn)的嬰兒中，這個百分比降低到41%[5]。在生命的第一年，腸道微生物群的組成取決于嬰兒飲食，如配方奶喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)，到大約2.5歲時，嬰兒腸道微生物群的組成多樣性和功能與成人相似[5]。在成年期，腸道微生物群似乎相對穩(wěn)定，直到65 歲，擬桿菌門和梭菌群數(shù)量增加[6]。

2 炎癥驅(qū)動AD的發(fā)病機(jī)制

AD 是老年癡呆最常見的一種形式，是一個重大的公共衛(wèi)生問題。在90 年代早期，Aβ級聯(lián)假說一直是AD病理生理學(xué)的主要假設(shè)[7]。然而目前，有學(xué)者認(rèn)為Aβ病變可能發(fā)生于認(rèn)知衰退和AD 診斷之前的10～20 年，大腦中的Aβ沉積不是AD 發(fā)病的唯一罪魁禍?zhǔn)?。Aβ在大腦中沉積后可激活大腦先天免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞等，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，急性、自限性神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Aβ清除，對神經(jīng)元保護(hù)有益[8,9]。然而，在衰老過程中，持續(xù)性小膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦損傷和神經(jīng)元死亡[10,11]。此外，人體腸道、口腔、鼻腔微生物群的生態(tài)失衡可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)并激活小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)，反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增生活化可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步加重神經(jīng)炎癥和血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障礙，神經(jīng)元破壞進(jìn)入惡性循環(huán)狀態(tài)。隨著年齡的增長，BBB防御功能減弱，病原體（病毒、細(xì)菌、真菌）、免疫細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物將進(jìn)入大腦[12]。最新AD 病因?qū)W研究表明，炎癥介導(dǎo)的BBB衰變及未穩(wěn)定的腦內(nèi)皮質(zhì)成熟可能依賴于腸道微生物群，因此，這支持腸道微生物驅(qū)動慢性炎癥與AD等神經(jīng)退行性或神經(jīng)發(fā)育性疾病相關(guān)的假設(shè)[13]。

最近，AD的炎癥假說變得越來越重要。AD被認(rèn)為是一種全身性疾病，中樞神經(jīng)炎癥及外周炎癥反應(yīng)均參與其中，大腦中的炎癥反應(yīng)過程可發(fā)生于老年斑出現(xiàn)多年前并起作用[12,14]。研究證實Aβ的產(chǎn)生與抗菌反應(yīng)有關(guān)，Aβ具有對抗真菌、細(xì)菌和病毒（如人皰疹病毒1 型）的抗菌活性[15,16]。這些研究揭示AD 的感染性假說和感染因子在神經(jīng)炎癥中的作用。目前，有學(xué)者提出一方面Aβ是在每一次新感染（微生物從外周進(jìn)入大腦）中產(chǎn)生的，或者是腦組織中潛伏感染的微生物再生。另外一方面衰老是免疫衰老，包括總體免疫應(yīng)答下降、小膠質(zhì)細(xì)胞糾正Aβ清除及病原體吞噬作用的能力降低等，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)從有益轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻Γ匝装Y）[10]。

3 腸道微生物群多途徑驅(qū)動炎癥AD

3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞途徑

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞，對突觸重塑及調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥至關(guān)重要,參與神經(jīng)損傷及修復(fù)[17]。然而影響小膠質(zhì)細(xì)胞活性的眾多因素和信號尚未完全闡明。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅響應(yīng)大腦內(nèi)的局部信號，還接受來自外周的輸入，如胃腸道。最近研究表明，腸道微生物群可通過腸-腦通訊、腸道屏障及外周免疫反應(yīng)、微生物群代謝產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)等途徑對小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育成熟和功能至關(guān)重要[18]。多年來，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是AD的“晚期事件”，小膠質(zhì)細(xì)胞激活是斑塊形成的結(jié)果或伴隨斑塊在腦實質(zhì)中沉積及神經(jīng)退行性現(xiàn)象。Aβ介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致促細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體蛋白、促神經(jīng)毒性自由基持續(xù)釋放，加重神經(jīng)損害[19]。Titikor等[20]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，調(diào)節(jié)海馬可塑性及線粒體功能，改善認(rèn)知功能。同樣，Syeda等[21]發(fā)現(xiàn)喂食胭脂蟲、大豆、奇異子油的AD模型小鼠腸道微生物群組成全面、均衡，大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度低，神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)輕，而其中的神經(jīng)保護(hù)作用很可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群及小膠質(zhì)細(xì)胞途徑實現(xiàn)。因此，神經(jīng)炎癥在AD 病理生理學(xué)過程中的作用確實被低估了，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活不僅僅是早期神經(jīng)病理學(xué)早期后果，而是一種可能導(dǎo)致AD發(fā)病和進(jìn)展的“早期事件”[22]。腸道微生物群-小膠質(zhì)細(xì)胞-炎癥與AD之間潛在聯(lián)系，但現(xiàn)有技術(shù)水平很難確定微生物群-小膠質(zhì)細(xì)胞-炎癥如何在AD不同階段之間轉(zhuǎn)化[23]。

3.2 代謝產(chǎn)物途徑

腸道微生物群含有高達(dá)95%的人類微生物細(xì)菌群，并通過細(xì)胞因子、免疫、激素與神經(jīng)元信號形成雙向通訊[24-26]。腸道微生物群代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生一系列神經(jīng)活性分子，如血清素、犬尿氨酸、褪黑素、γ-氨基丁酸、兒茶酚胺、組胺和乙酰膽堿等，這些神經(jīng)活性分子能降低腸道屏障的緊密度，促進(jìn)腸道微生物群的接觸、聚集及神經(jīng)炎癥，損害BBB，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性[27-29]。然而，腸道微生物對大腦功能的影響并非所有細(xì)菌代謝產(chǎn)物的簡單總和，代謝產(chǎn)物穿透BBB的不同能力起著關(guān)鍵作用。其中短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），包括丁酸鹽、丙酸鹽、醋酸鹽，丁酸鹽可影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元，導(dǎo)致腸道運動性增加，而丙酸鹽則相反。醋酸鹽可以穿過BBB，向大腦發(fā)出飽足感，并調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞降低BBB的滲透性[30]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在AD 果蠅腸道內(nèi)醋酸鹽含量豐富，但比例下調(diào)嚴(yán)重，這種失調(diào)可能通過影響SCFAs水平參與AD發(fā)病[31]。丁酸鹽是一種多功能分子，它的許多效應(yīng)細(xì)胞能與G 蛋白偶聯(lián)受體（FFAR3、FFAR2）特異性結(jié)合[32]，影響多種基因和細(xì)胞蛋白的功能，具有神經(jīng)保護(hù)作用。丁酸鹽是FFAR3的有效激動劑，而醋酸鹽和丙酸鹽是FFAR2 的激動劑。Kilgore 等[33]發(fā)現(xiàn)在AD 小鼠模型中，丁酸鹽對改善學(xué)習(xí)和記憶有顯著影響，干預(yù)丁酸鹽后小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力增強(qiáng)，甚至在AD晚期階段。

3.3 免疫激活途徑

Aβ是任何聚集的、不溶的、富含脂蛋白的沉積物的總稱，表現(xiàn)為原纖維軸的β-褶皺片狀結(jié)構(gòu)。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物和大腦Aβ在高價結(jié)構(gòu)、病原體相關(guān)分子組成及物理化學(xué)特征方面具有生物學(xué)相似性，盡管它們與人Aβ1-42 不共享氨基酸序列，但它們具有與Aβ1-42相同的TLR1/TLR2受體識別系統(tǒng)，并且還強(qiáng)烈激活促炎細(xì)胞因子，特別是IL-17 和IL-22 的產(chǎn)生[34]。Pourbadie 等[35]發(fā)現(xiàn)，干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞TLR2、TLR2 受體可恢復(fù)Aβ誘導(dǎo)的海馬長時程增強(qiáng)損傷，并保護(hù)大鼠的突觸功能，改善空間及記憶能力。腸道微生物組衍生的代謝產(chǎn)物構(gòu)成了一大類非常強(qiáng)大的促炎性補(bǔ)體和先天免疫激活劑，具有誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、激活補(bǔ)體和改變腦中免疫原性的巨大潛力。眾所周知，細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能誘導(dǎo)朊病毒Aβ的致病性褶皺片構(gòu)象，促進(jìn)Aβ纖維形成，海馬區(qū)Aβ長時程增強(qiáng)導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。Aβ、LPS 是晚期糖基化終產(chǎn)物和TLR 受體的強(qiáng)激活劑，這些受體的共同激活擴(kuò)大了炎癥信號，成為AD 持續(xù)慢性炎癥的重要驅(qū)動力[36]。

4 腸道微生物群與臨床

近年來，腸道微生物在AD發(fā)病、進(jìn)展及治療中的作用已經(jīng)出現(xiàn)，腸道微生物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在可能。研究表明，糞便移植可改變大鼠腦結(jié)構(gòu)及行為[37]，口服細(xì)菌療法誘導(dǎo)腸道微生物群的改變參與炎癥和神經(jīng)可塑性過程，對神經(jīng)功能有積極影響[38]。大量攝入植物性食物、益生菌、大豆，堅果和ω-3多不飽和脂肪酸，以及低攝入飽和脂肪、動物源性蛋白質(zhì)和精制糖，可抑制炎癥反應(yīng)，降低AD的風(fēng)險[39]。腸道激素如生長素釋放肽、瘦素、胰高血糖素樣肽-1和胃抑制多肽可改善認(rèn)知功能，在調(diào)節(jié)神經(jīng)功能如學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮作用[40]。

5 總結(jié)

AD 缺乏有效治療的主要原因是對發(fā)病機(jī)制的不完全了解，腸道微生物群通過小膠質(zhì)細(xì)胞、短鏈脂肪酸、免疫激活等途徑驅(qū)動神經(jīng)炎癥可能是AD 的觸發(fā)因素，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深究。本文為AD 的發(fā)病機(jī)制提供新視角，未來，大腦、腸道微生物群和炎癥之間的通信途徑將被特別用于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康及提供治療AD新方法。