有關(guān)髁突軟骨損傷治療的研究進展

謝柳琴

（貴州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽）

1 髁突的組織結(jié)構(gòu)和解剖結(jié)構(gòu)

髁突軟骨附著于髁突頭部，起緩沖和分散咀嚼力的作用。從解剖結(jié)構(gòu)上看，髁突頸部細小薄弱，為髁突骨折的好發(fā)部位[1-2]。髁突高位的骨折常常會累及髁突軟骨。從功能上來看，髁突軟骨主要起緩沖和分散咀嚼力的作用。不正確的咀嚼方式、過大咀嚼力、長期的夜磨牙等都會造成髁突軟骨的損傷。從組織結(jié)構(gòu)上來看，髁突軟骨本身具有少細胞、少血管的組織學(xué)特點，使軟骨修復(fù)能力大大下降。所以髁突軟骨的損傷不僅會引起局部疼痛癥狀，而且還可能引起下頜骨生長發(fā)育相對停滯甚至?xí)霈F(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)強直[3-7]。在缺血性損傷骨折愈合過程中，細胞增殖、骨和軟骨基質(zhì)的生成明顯減少[8]。但目前還未見特效治療髁突軟骨損傷的方法，本文就目前有可能的治療方法進行綜述。

2 組織工程修復(fù)髁突軟骨

目前利用組織工程修復(fù)軟骨損傷的方法包括骨軟骨移植術(shù)、自體軟骨細胞移植術(shù)、基質(zhì)誘導(dǎo)的自體軟骨細胞移植術(shù)，基因治療和干細胞治療等。骨軟骨移植術(shù)是修復(fù)髁突軟骨重要方法之一，其中肋骨軟骨是主要的骨軟骨來源[9]。董鵬飛等[10]利用兔的肋軟骨移植成功得重建了兔的下頜髁狀突。肋軟骨移植術(shù)雖然能重建下頜髁突軟骨，但是肋軟骨的組織結(jié)構(gòu)與髁突軟骨存在差異，所以有研究者探討如何在恢復(fù)髁突外形的同時恢復(fù)軟骨組織結(jié)構(gòu)。姚向前等[11]通過同種異體髁突軟骨細胞接種于膠原膜后,移植修復(fù)髁突軟骨全層損傷，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)新生的軟骨組織有類似正常髁突軟骨的組織結(jié)構(gòu)。說明軟骨細胞移植修復(fù)髁突軟骨損傷的方法更能有效的恢復(fù)髁突軟骨組織的結(jié)構(gòu)。但是軟骨細胞在修復(fù)髁突軟骨組織時，會存在細胞凋亡、軟骨細胞向肥大細胞轉(zhuǎn)化等，從而影響修復(fù)效果。近年來，隨著間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的發(fā)現(xiàn)和研究的深入，其來源廣泛、增殖能力良好、多分化潛能、與各種支架材料有良好的生物相容性，使其在軟骨修復(fù)應(yīng)用中具有很好的應(yīng)用前景。周志玲等[12]在通過將自體骨髓MSCs 分離純化后注射在患者骨不連接部位，并取得良好的治療效果。張碧等[13]建立山羊下頜骨髁突軟骨缺損的模型，并給予BMSCs/PIGA 復(fù)合物和單一PIGA 治療，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMSCs/PIGA 復(fù)合物組中髁突表面光滑，缺損區(qū)見透明軟骨組織填充，修復(fù)組織與周邊正常軟骨有明顯的纖維組織連接；單一PIGA 治療組中髁突缺損區(qū)見少量透明組織充填，仍可見部分軟骨缺損。提示BMSCs/PIGA 復(fù)合物可能比單一的PIGA 治療更能有效的促進髁突愈合。此外，髁突軟骨的損傷常常涉及下方的骨組織，而間充質(zhì)干細胞不僅可以作為軟骨修復(fù)的方法，同時它還可以參于骨組織的修復(fù)。王飛宇等[14]將軟骨細胞膜片+骨相支架（PCL/HA）復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）植入裸鼠皮下進行生物髁突再生的實驗中發(fā)現(xiàn)：離軟骨相修復(fù)體近的BMSCs 向軟骨分化，離軟骨相修復(fù)體遠的BMSCs 向骨組織和脂肪組織分化，說明BMSCs 的分化方向可受誘導(dǎo)，根據(jù)缺損部位的組織結(jié)構(gòu)分化成不同的組織。因此利用BMSCs 修復(fù)髁突軟骨損傷是較單一利用軟骨細胞修復(fù)更能全面修復(fù)軟骨損傷，且也促進軟骨下骨的愈合。

利用組織工程修復(fù)方法修復(fù)髁突軟骨有許多優(yōu)勢，但是卻也存在許多不足。如骨軟骨移植時，雖然可以重建髁突的外形，但是其組織結(jié)構(gòu)與正常的髁突組織存在差距，并且，此種方法可能引起供體區(qū)的感染，加重患者的不適感。軟骨細胞移植治療髁突時，雖然可以恢復(fù)髁突軟骨的組織結(jié)構(gòu)，但是軟骨細胞的來源較困難，并且軟骨細胞的性質(zhì)存在不穩(wěn)定性。骨髓間充質(zhì)干細胞修復(fù)髁突軟骨時，雖然有增殖能力良好、多分化潛能、與各種支架材料有良好的生物相容性優(yōu)點，但是利用于修復(fù)軟骨時，會出現(xiàn)效果不顯著[15]。

如果在髁突損傷早期或損傷面積較小時，是否可以通過調(diào)控周圍正常軟骨去修復(fù)病變的軟骨。相比組織工程方法而言，此方法更具有簡便性、安全性。通過調(diào)控周圍軟骨細胞增殖分化去修復(fù)病變的軟骨，不僅可獲得與正常的軟骨組織，還可以消除局部病變誘因，使更持久的恢復(fù)髁突功能。這些方法主要是運用藥物或誘導(dǎo)因子而實現(xiàn)，如甲狀旁腺激素、透明質(zhì)酸鈉等。

3 甲狀旁腺激素誘導(dǎo)髁突軟骨細胞的增殖分化

甲狀旁腺素(PTH)是由甲狀旁腺主細胞合成分泌的、含有84 個氨基酸的堿性單鏈多肽，是調(diào)節(jié)血鈣、磷水平的主要激素之一。它對骨代謝具有雙重效應(yīng)，即骨合成效應(yīng)和骨吸收效應(yīng)[16-17]。PTH 對軟骨的調(diào)節(jié)作用類似于成骨。Qi Liu 等[18]在實驗中發(fā)現(xiàn)間歇性給予甲狀旁腺素后對髁突軟骨細胞分化和骨形成的影響增強，其表現(xiàn)在Ⅹ型膠原(COL10a1)、Ⅰ型膠原(COL1a1)、骨鈣素(OCN)、骨涎蛋白(BSP)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)、osterix (OSX)mRNA 和 / 或蛋白表達的上調(diào)。相反，持續(xù)給予PTH 促進了髁突軟骨細胞增殖，抑制了其分化，表現(xiàn)為II 型膠原(COL2a1) mRNA 表達上調(diào)，礦物質(zhì)結(jié)節(jié)形成減少等。Mara Heather O’ Brien 等[19]在實驗中也發(fā)現(xiàn)間歇性給予甲狀旁腺激素后可以上調(diào)Col1a1、Col2a1 和Col10a1 的表達，并且發(fā)現(xiàn)髁突軟骨細胞增殖能力增強，蛋白多糖分布增加，軟骨厚度增加，TRAP 活性增加，礦化作用增強。韓晶等[20]于小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射注射PTH，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTH 可以提高髁突軟骨細胞的增殖能力，并且與給予劑量及方式有關(guān)。Yushu Orth 等[21]建立成年兔膝軟骨缺損模型并給予 PTH 治療后發(fā)現(xiàn)，PTH 受體( PTH type I recptor，PTH1R) 在軟骨細胞和骨細胞中的表達都有明顯增加，說明 PTH 對關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)有促進作用。Chen Y 等[22]實通過建立兔關(guān)節(jié)軟骨損傷模型，并用不同的方法處理（PTH 和非PTH 干預(yù)組分別將PTH/BMSC/FG 異種復(fù)合物和BMSC/FG 異種復(fù)合物移植到損傷區(qū)）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTH 干預(yù)組中ICRS 組織學(xué)分級明顯高于非PTH干預(yù)組。II 型膠原和蛋白聚糖的平均光密度、mRNA相對表達量明顯高于非PTH 組和損傷組。

通過上述實驗我們可以得出甲狀旁腺激素能夠影響髁突軟骨細胞的增殖、分化以及細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與分泌，并且參與軟骨下骨的調(diào)控。甲狀旁腺激素可以作為治療髁突軟骨損傷的潛在藥物。但是甲狀旁腺激素如何作用于髁突軟骨的目前還在探討，且甲狀旁腺激素劑量范圍以及給予方式也尚未清楚。所以運用甲狀旁腺激素治療髁突軟骨損傷還需進一步實驗驗證。

4 透明質(zhì)酸( HA) 對髁突軟骨細胞外基質(zhì)的影響

透明質(zhì)酸( HA)是一種高分子量的粘多糖，是關(guān)節(jié)軟骨與滑液的主要成分，在臨床上常常被用于治療OA引起的疼痛[23]，而且還能夠延緩 OA 的進程[24]。HA能夠抑制髁突軟骨細胞肥大分化，促進軟骨增殖。藺棟鵬等[25-26]在利用HA 誘導(dǎo)軟骨細胞的實驗中發(fā)現(xiàn)隨著培養(yǎng)時間延長，HA 組中髁突軟骨面積呈上升趨勢，并且在髁突軟骨內(nèi)未見高密度光阻射區(qū)，堿性磷酸酶染色中髁突軟骨除肥大層及骨組織表達陽性外，其余軟骨層未見明顯表達。說明HA 促進軟骨形成，但抑制軟骨鈣化。Christopher[27]在研究關(guān)節(jié)軟骨細胞的特性實驗中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)系統(tǒng)中加入 HA 后，對于軟骨細胞基質(zhì)的產(chǎn)生和軟骨細胞的增殖活性有明顯的促進作用。李程等通過實驗推測H A 抑制HMGB-1 及其受體的激活，從而抑制骨關(guān)節(jié)的發(fā)生和進展[28]。

透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，具有潤滑作用，減少關(guān)節(jié)摩擦以達到保護軟骨細胞作用。HA 不僅能促進髁突軟骨的增殖，而且還能抑制軟骨細胞的肥大。在骨關(guān)節(jié)炎時向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，不僅能夠緩解疼痛，而且還能抑制關(guān)節(jié)炎的進展。HA 可以作為治療髁突軟骨損傷的潛在藥物。但是促進髁突軟骨增殖的機制尚不清楚，且治療效果還有待考察。

目前還沒有統(tǒng)一認可的治療方式。在髁突軟骨損傷發(fā)生早期，我們可以局部注射藥物，緩解疼痛，延緩損傷的進一步發(fā)展。然后促進局部軟骨細胞增殖去修復(fù)損傷的組織。若軟骨組織損傷過大，剩余組織無法修復(fù)時，可考慮組織工程修復(fù)。治療髁突軟骨方法有很多，且各有優(yōu)缺點。我們可根據(jù)髁突軟骨損傷范圍、嚴重程度等選擇不同的治療方法。