孫雪竹

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2019 年1 月美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)期刊CCJC發(fā)表的2019年全美腫瘤預(yù)估報(bào)告顯示，乳腺癌在所有女性新發(fā)腫瘤病例中排名第一位，占30%，導(dǎo)致美國(guó)女性死亡最多的腫瘤中，乳腺癌排名第二，占15%[1]。根據(jù)受體類型不同，乳腺癌可分為四種亞型：Luminal A、Luminal B、HER2 過 表 達(dá) 以 及 三 陰型。其中，三陰型乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌類型的15%～20%，而目前對(duì)于TNBC的治療方法除了傳統(tǒng)的化療和放療外，還沒有有效的靶向治療藥物。TNBC最主要的特征是高增殖以及肺和腦的高轉(zhuǎn)移。有學(xué)者研究過TNBC復(fù)雜的轉(zhuǎn)移過程、臨床驗(yàn)證中的治療靶點(diǎn)、可能具有臨床應(yīng)用前景的活性化合物及其不同作用方式[2]。本文在復(fù)習(xí)近10 年來相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)TNBC最新的治療進(jìn)展綜述如下：

1 正在臨床研究中的TNBC靶向治療指標(biāo)

1.1 乳腺癌基因1/2 突變和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 乳腺癌基因（BRCA）突變?cè)赥NBC中非常常見，大多數(shù)具有BRCA1 突變的TNBC患者對(duì)紫杉烷類化合物的敏感性低于非TNBC患者；這種敏感性的差異是紫杉烷類化合物治療有利的預(yù)測(cè)因子。BRCA1/2 突變的乳腺癌細(xì)胞的關(guān)鍵特征之一是同源重組（HR）缺陷。為了維持DNA完整性，HR缺陷細(xì)胞依賴于聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）依賴性二級(jí)DNA修復(fù)途徑，所以PARP活性在缺乏BRCA的BRCA1/2 的突變腫瘤細(xì)胞中極其重要。根據(jù)薈萃分析，PARP的高表達(dá)與TNBC較差的預(yù)后相關(guān)[3]。PARP抑制劑聯(lián)合療法可提高TNBC細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。如何使PARP抑制劑與多種化療藥組合以實(shí)現(xiàn)治療作用最大化尚有待進(jìn)一步研究[4]。

1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 TNBC的高增殖和高轉(zhuǎn)移特征依賴于新血管形成。因此，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的信號(hào)通路在TNBC的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。VEGF家族由六名成員組成：A、B、C、D、E（病毒因子）和胎盤生長(zhǎng)因子，它們通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）相互作用以發(fā)揮功能。有研究表明，高VEGF水平與腫瘤大小、腫瘤分級(jí)和淋巴結(jié)陽性的不良關(guān)系以及TNBC患者較差的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）相關(guān)[5]。有研究證實(shí)基于貝伐單抗的方案對(duì)TNBC患者靶向VEGF-A的藥物治療是有益的。不同的乳腺癌亞型可以參與誘導(dǎo)抗VEGFR的獨(dú)立微環(huán)境條件。因此，開發(fā)新的替代方案應(yīng)該更多的基于對(duì)腫瘤生物學(xué)行為和微環(huán)境之間相互影響的探究，將異常腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)至正常狀態(tài)。

1.3 表皮生長(zhǎng)因子受體 盡管TNBC中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過表達(dá)的機(jī)制尚未完全明確，但許多研究已證實(shí)TNBC與EGFR表達(dá)之間存在相關(guān)性，36%～89%的TNBC患者表達(dá)EGFR[6～7]。TNBC中EGFR蛋白過表達(dá)僅與高EGFR基因拷貝數(shù)成比例，而與EGFR突變無關(guān)[8]。基于此，EGFR有望成為TNBC的重要治療指標(biāo)。臨床前研究表明，抗EGFR藥物（如小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體）可單獨(dú)或與常規(guī)化療藥物聯(lián)合用于治療TNBC[7]。達(dá)沙替尼是Src家族激酶的抑制劑，它可以阻止細(xì)胞核EGFR陽性的TNBC中EGFR的核轉(zhuǎn)位，最終使TNBC細(xì)胞對(duì)表達(dá)EGFR的單克隆抗體藥物西妥昔單抗敏感[9]。拉帕替尼、吉非替尼和厄洛替尼通過作用于EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶而發(fā)揮作用。

1.4 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）家族有22 個(gè)亞型。它們與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）相互作用來調(diào)節(jié)增殖、遷移、分化和代謝等細(xì)胞進(jìn)程。常規(guī)（例如FGF1）和非常規(guī)（例如FGF2）分泌的FGF分別與腫瘤上的FGFR3 和FGFR1 相互作用，使癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)。最新研究表明，TNBC的CAF相關(guān)蛋白表達(dá)水平顯著高于Lumin al類型[10]。有研究證明CAF誘導(dǎo)的FGF/FGFR信號(hào)有助于增長(zhǎng)TNBC的侵襲性，這為TNBC中FGF/FGFR靶向治療提供了基礎(chǔ)。

1.5 雄激素受體 雄激素受體（AR）是核類固醇激素受體家族的成員之一，AR陽性乳腺癌對(duì)激素治療的反應(yīng)比化療更敏感。阻斷AR途徑可能是治療轉(zhuǎn)移性AR陽性TNBC患者的一種有效的方法。比卡魯胺和恩雜魯胺是雄激素拮抗劑，它與雄激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞溶質(zhì)AR以抑制AR核轉(zhuǎn)位，使AR與DNA上的雄激素響應(yīng)元件結(jié)合。Seviteronel是雄激素生物合成抑制劑，它可以通過抑制裂解酶選擇性作用于CYP17（雄激素生物合成途徑中的主要限速酶）[11]。對(duì)于表達(dá)AR的TNBC患者而言，AR靶向治療有望在不遠(yuǎn)的將來成為一種有效的治療方案。

2 有待臨床前驗(yàn)證的TNBC靶向治療指標(biāo)

2.1 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK） 乳腺癌中磷酸化AMPK（p-AMPK，Thr172）的水平遠(yuǎn)低于正常乳腺組織和良性乳腺腫瘤。低水平的p-AMPK與組織學(xué)分級(jí)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[12]。AMPK的免疫組化顯示其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的細(xì)胞骨架力。AMPK抑制微管穩(wěn)定性，激活cofilin（一種肌動(dòng)蛋白切斷蛋白）并最終促進(jìn)微觸角的形成。微觸角形成通過促進(jìn)CTC聚集和再附著來增強(qiáng)循環(huán)乳腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移效率。此外，AMPK激活介導(dǎo)的癌細(xì)胞抗增殖是由于TSC2-mTOR下調(diào)和p53-p21 上調(diào)[12]。有研究闡述了AMPK激活劑及其作用方式[13]，但沒有其在TNBC中的相關(guān)研究。

2.2 鼠雙微體基因2 鼠雙微體基因2（MDM2）可以直接結(jié)合p53 并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，還可促進(jìn)其降解，因此它可以充當(dāng)腫瘤抑制因子p53 的負(fù)調(diào)節(jié)物。MDM2 擴(kuò)增最常在軟組織腫瘤中觀察到，其次是骨肉瘤。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA），有報(bào)道102 例TNBC患者中有7%的患者M(jìn)DM2/4擴(kuò)增[14]。MDM2 結(jié)合蛋白（MTBP）是Myc的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，它在許多類型的癌癥中被擴(kuò)增。在所有類型的乳腺癌中，MTBP mRNA和蛋白在TNBC中表達(dá)最高。與高M(jìn)yc和低MTBP mRNA水平的患者相比，Myc和MTBP mRNA高表達(dá)的乳腺癌患者的10年存活率顯著降低[15]。使用多西環(huán)素誘導(dǎo)型MTBP shRNA使MTBP敲低，下調(diào)了其MTBP蛋白水平，降低了TNBC的腫瘤生長(zhǎng)速度[15]。由此可見，MDM2具有作為TNBC潛在治療靶點(diǎn)的可能性。

2.3 異粘蛋白 異粘蛋白（MTDH）也稱星形膠質(zhì)細(xì)胞升高基因1（AEG-1），在乳腺腫瘤組織中高度過表達(dá)，參與乳腺癌的增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和治療抵抗。2008 年-2016 年發(fā)表的文獻(xiàn)經(jīng)薈萃分析顯示，高水平的MTDH可預(yù)測(cè)乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16]。通過AICAR（AMPK激活劑）和SU6668（多種酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用，可降低MTDH表達(dá)。MTDH可作為TNBC的潛在治療靶點(diǎn)。

3 小結(jié)和展望

目前對(duì)TNBC患者尚無有效的靶向治療，各種可能的TNBC靶向治療臨床前研究和臨床試驗(yàn)所得到的有關(guān)標(biāo)志物對(duì)于治療策略具有預(yù)測(cè)價(jià)值，這些參數(shù)與TNBC患者治療及預(yù)后的確切關(guān)系尚待深入研究。因此，需要綜合考慮TNBC生物學(xué)特征，為患者建立合理、適當(dāng)和有效的治療方案。