首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開(kāi)憲

林大爺患糖尿病近10年，一直服用拜糖平及二甲雙胍治療，血糖控制較滿意。近一年來(lái)林大爺沒(méi)有任何癥狀，但消瘦達(dá)10余斤，剛開(kāi)始林大爺認(rèn)為是糖尿病的原因，沒(méi)有理會(huì)。六個(gè)月來(lái)林大爺感到體力不如以往，晨練時(shí)常常感到乏力、氣短，于是到醫(yī)院看病。檢查示血沉77mm/h，便潛血多次陽(yáng)性，腹部B超未見(jiàn)異常，癌胚抗原陽(yáng)性。立即轉(zhuǎn)至消化科做腸鏡示結(jié)腸癌，經(jīng)手術(shù)及化療治療，目前患者恢復(fù)良好。筆者初步統(tǒng)計(jì)病房近幾年收住院的癌癥患者，共52例，其中糖尿病患者占38%。糖尿病與癌癥的關(guān)系近些年來(lái)頗受臨床重視，在住院醫(yī)師的要求下，筆者查閱了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，給醫(yī)生們談及糖尿病與癌癥的關(guān)系。糖尿病與腫瘤是密切相關(guān)的慢性疾病。

流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者不僅罹患胰腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌和尿道癌等腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，且其死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，其中糖尿病與胰腺癌、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加最為密切，可能是因?yàn)橐认俸透闻K為糖尿病代謝紊亂的主要靶器官。大量流行病學(xué)資料顯示，糖尿病患者罹患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)性顯著升高，提示糖尿病可能是肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者中胰腺癌的發(fā)病率也明顯增加，且胰腺腫瘤發(fā)生與餐后血糖水平密切相關(guān)，在調(diào)整年齡、種族、吸煙和體重指數(shù)等因素后，此相關(guān)性依然存在。胰島素在新陳代謝和有絲分裂中起重要作用。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，胰島素可通過(guò)受體和受體后水平活化機(jī)制發(fā)揮作用，故高胰島素血癥是最可能導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)因素。此外，降糖藥物、肥胖、高血糖癥和氧化應(yīng)激也可能是糖尿病患者腫瘤危險(xiǎn)性增高的因素。

糖尿病患者一定要控制血糖，高血糖不僅可以促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展，可以促進(jìn)心、腦、腎等重要臟器損害，而且研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高血糖可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)不僅可為腫瘤細(xì)胞提供能量，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，還會(huì)引起毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性下降，損害有氧代謝酶系統(tǒng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞有氧代謝障礙，無(wú)氧酵解增強(qiáng)。機(jī)體正常細(xì)胞可通過(guò)適應(yīng)性選擇而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，成為糖酵解能力較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞，從而適應(yīng)這種高血糖狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病導(dǎo)致葡萄糖和游離脂肪酸含量增高，有可能為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供能量供應(yīng)。正常細(xì)胞糖酵解能力弱于腫瘤細(xì)胞，因此高血糖狀態(tài)更有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

降糖藥物是治療糖尿病的主要藥物，研究發(fā)現(xiàn)磺脲類是促胰島素分泌劑，可增加體內(nèi)胰島素分泌并導(dǎo)致高胰島素血癥，與腫瘤發(fā)病率呈正相關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低糖尿病患者罹患腫瘤危險(xiǎn)性，其作用機(jī)制可能是它在降低血糖同時(shí)，增加胰島素敏感性，并激活A(yù)MPK以及其上游調(diào)控因子LKB1(一種腫瘤抑制蛋白)，從而抑制胰島素的促增殖作用。

大量的臨床研究表明肥胖與腫瘤發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。糖尿病由于攝入過(guò)多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或日?；顒?dòng)量不足導(dǎo)致肥胖發(fā)生，此時(shí)脂肪細(xì)胞因子將會(huì)出現(xiàn)分泌異常，并參與多種疾病的發(fā)生。肥胖是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也可能是一種腫瘤促進(jìn)因子。脂肪組織可作為內(nèi)分泌器官，調(diào)節(jié)游離脂肪酸、細(xì)胞因子、激素的釋放，繼而導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)是公認(rèn)的腫瘤促進(jìn)因子，在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。升高的胰島素和IGF-1可促進(jìn)細(xì)胞繁殖和抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于脂肪組織的脂肪細(xì)胞因子與惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。包括瘦素、脂聯(lián)素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。近年來(lái)許多研究報(bào)道高水平瘦素與多種腫瘤(前列腺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等)的發(fā)生密切相關(guān)，而在肥胖和糖尿病的動(dòng)物及患者血漿中，瘦素水平升高，脂聯(lián)素水平降低。研究還發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過(guò)與瘦素受體(尤其短異構(gòu)體)結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡；高水平瘦素能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞(乳腺癌、卵巢癌、食管癌等)增生、轉(zhuǎn)移以及腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管的生成。此外，瘦素促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生還可能與性激素有關(guān)，尤其在絕經(jīng)后的女性，可促進(jìn)激素依賴型腫瘤如乳腺癌等的發(fā)生發(fā)展。脂聯(lián)素是一種僅由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗、高胰島素血癥密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整體重指數(shù)等因素后，低水平的脂聯(lián)素仍然是乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及消化道腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖尿病以代謝異常為特征，尤其在代謝調(diào)控較差的狀態(tài)下，可增加氧化應(yīng)激并引起持久的促炎癥效應(yīng)。肥胖可導(dǎo)致局部(如TNF-d)或全身(如IL-6)炎癥因子的分泌異常，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，促使惡性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)高濃度自由基和抗氧化劑能產(chǎn)生活性氧簇，它可破壞細(xì)胞DNA，也可與蛋白和脂類發(fā)生反應(yīng)形成衍生物，改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)而產(chǎn)生變異，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

總之糖尿病導(dǎo)致癌癥的發(fā)病過(guò)程是多因素的，不僅與代謝和免疫因子相互作用有關(guān)，不同部位的癌癥病理生理機(jī)制也不盡相同。而且糖尿病與生活方式、環(huán)境和基因的相互作用對(duì)癌癥發(fā)生、存活率及死亡率的影響也有著密切關(guān)系。通過(guò)講解，醫(yī)生們感到收獲頗豐，從另一個(gè)層面認(rèn)識(shí)到治療糖尿病的重要性。