卒中合并急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展

劉瀟，王雷

心腦血管疾病具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點，已成為全球性公共衛(wèi)生問題［1］。雖然近年來院前急救、介入治療、冠狀動脈旁路移植、心血管藥物治療等方法的普及及應(yīng)用使急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)后明顯改善，但其造成的不良結(jié)局依然令人望而生畏。卒中可造成永久性神經(jīng)損傷，在急性期如果不及時診斷和治療可引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至死亡。缺血性卒中是心臟病的常見并發(fā)癥，亦是心臟病患者早期臨床惡化和死亡的主要原因。心、腦血管疾病存在多種相同危險因素，因此兩病共存的患者眾多。大量臨床研究已證實，急性腦卒中合并ACS患者預(yù)后極差，病死率高［2-4］；2018年美國心臟協(xié)會（AHA）更新的心臟病和卒中統(tǒng)計報告已正式將卒中納入到心血管疾病的危險因素中［5］。本文主要綜述了卒中合并ACS的流行病學(xué)、危險因素、病理機(jī)制及治療，以期為提高臨床卒中合并ACS診治水平提供參考。

1 卒中及ACS的定義

1.1 卒中 卒中又稱“中風(fēng)”“腦血管意外（cerebralvascular accident，CVA）”，指腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起的腦組織損傷，可分為出血性卒中、缺血性卒中。出血性卒中占所有卒中的30%～40%，可進(jìn)一步分為腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。缺血性卒中占所有卒中的60%～70%［6］，根據(jù)TOAST病因分型可分為大動脈粥樣硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小動脈閉塞型或腔隙型（SAA）、其他明確病因型（SOE）及不明原因型（SUE）5種。

1.2 ACS ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)斑塊表面血栓形成和/或遠(yuǎn)端血栓栓塞而造成完全或不完全的心肌缺血為特征的一組疾病，是臨床心血管危重癥，也是導(dǎo)致患者死亡主要的原因。根據(jù)心電圖表現(xiàn)，ACS可分為ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）和非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）［7-8］。

2 流行病學(xué)

最新流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，心腦血管疾病位居全球因病死亡患者死亡原因首位，其中卒中年齡標(biāo)化發(fā)病率超過336/10萬，位列全球第一［9］。《2016中國心血管病報告》顯示，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，其中高血壓2.7億，卒中1 300萬，冠心病1 100萬。近期由中國疾病預(yù)防控制中心與美國華盛頓大學(xué)合作完成的最新中國疾病負(fù)擔(dān)報告顯示，1990—2017年中國34個省級行政區(qū)中卒中、缺血性心臟病位居居民因病死亡原因的前兩位，且經(jīng)年齡校正的缺血性心臟病病死率增加了20.6%［10］。

2013年一項針對60萬人的大規(guī)模的具有全國代表性的腦血管病橫斷面抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，缺血性卒中占全部卒中的69.6%，而腦出血占23.8%、蛛網(wǎng)膜下腔出血占4.4%［11］。有研究結(jié)果顯示，美國每年約有61萬人首發(fā)卒中，其中缺血性卒中占87%、腦出血占10%、蛛網(wǎng)膜下腔出血占3%［12］。中國與美國的卒中亞型存在明顯差異，中國腦出血患者比例遠(yuǎn)高于美國，可能與我國目前高血壓患者的血壓控制水平有關(guān)［11］。

大多數(shù)卒中患者的死亡原因可直接歸于初始的神經(jīng)損傷，但有2%～6%患者在卒中后的3個月內(nèi)死于心臟疾病，而卒中急性期后心臟疾病發(fā)生風(fēng)險雖有所下降，但仍高于年齡匹配的對照組［2］。國外研究表明，約4%的急性缺血性卒中患者在卒中后3個月內(nèi)死于心肌梗死，19%的患者發(fā)生遠(yuǎn)期心臟事件［13］。RINCON等［14］在多種族城市人群中對卒中發(fā)病率、危險因素和預(yù)后進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，655例首次缺血性卒中患者在4年隨訪期間有44%死于心臟疾病，其中致命性心肌梗死占39%。GONGORA-RIVERA等［15］研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死是卒中患者最常見的死亡原因，該研究將心肌梗死定義為最大直徑1 cm的局灶性急性壞死或替代性纖維化區(qū)域，無論是否有癥狀或無癥狀，研究者通過對803例神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，341例卒中患者中有40.8%合并心肌梗死，462例其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中有12.8%合并心肌梗死，結(jié)合臨床病史后發(fā)現(xiàn)2/3心肌梗死患者臨床癥狀隱匿，其原因或是由于許多卒中患者存在神經(jīng)相關(guān)并發(fā)癥，如意識、言語的混亂甚至障礙，臨床癥狀不典型和實驗室因素等，但真正原因至今未明確。由于國外缺血性卒中占卒中患者的絕大部分，因此關(guān)于卒中后急性冠脈綜合征（ACS）的相關(guān)研究對象大部分選擇了缺血性卒中患者，GATTRINGER等［3］發(fā)現(xiàn)卒中后心肌梗死發(fā)生的系統(tǒng)數(shù)據(jù)為0.3%。 目前，我國還未見關(guān)于出血性卒中后ACS相關(guān)的臨床研究。

3 危險因素

腦血管疾病與冠心病有著許多類似的危險因素，如高血壓、糖尿病、吸煙等，尤其是大動脈粥樣硬化型卒中。許多危險因素均有很大的遺傳性，通過對缺血性卒中和冠心病患者血樣進(jìn)行全基因組分析發(fā)現(xiàn)，卒中的遺傳風(fēng)險與冠心病存在實質(zhì)性重疊，特別是LAA，具體位點包括：chr12q24/SH2B3（P=1.62×10-7）、ABO（P=2.6×10-4）、HDAC9（P=2.32×10-12）、9p21（P=3.70×10-6）、RAI1-PEMTRASD1（P=2.69×10-5）、EDNRA（P= 7.29×10-4） 和CYP17A1-CNNM2-NT5C2（P=4.9×10-4）等［16］。SIMONS 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，卒中與冠心病的相關(guān)危險因素如男性、吸煙、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇、身體殘疾等有關(guān)。近期一項研究顯示，與冠心病的感知風(fēng)險呈正相關(guān)的因素是膽固醇水平升高、冠心病家族史、不健康飲食習(xí)慣和缺乏體力活動，根據(jù)Wald標(biāo)準(zhǔn)，對ACS影響最大的危險因素是吸煙和高膽固醇血癥；對于卒中影響最大的危險因素是焦慮和心血管疾病家族史（P均＜0.01）［18］。INTERSTROKE研究顯示，自我報告的高血壓病史是卒中最明顯的危險因素［19］。目前，關(guān)于卒中后心血管事件的研究較少，但已有研究表明，糖尿病、周圍血管疾病、心律失常和腎功能不全是卒中后心肌梗死的獨立危險因素［20］。

4 病理機(jī)制

目前，卒中合并ACS的病理生理機(jī)制尚不清楚，有研究表明，卒中合并ACS與基礎(chǔ)缺血性心臟病和/或卒中后神經(jīng)調(diào)節(jié)致心肌損傷有關(guān)，其中關(guān)于動脈粥樣硬化、島葉梗死的研究較多［21］。

4.1 動脈粥樣硬化 在我國，LAA腦梗死是最主要的腦梗死類型，其約占所有腦梗死的50%［22-23］。冠狀動脈動脈粥樣硬化與腦血管動脈粥樣硬化密切相關(guān)。一項尸檢病例系統(tǒng)研究通過對人體血管的大量解剖證實，動脈粥樣硬化是一個普遍的過程，冠狀動脈和頸動脈狹窄病變的數(shù)量和程度密切相關(guān)［24］。大量臨床研究也證實，冠狀動脈粥樣硬化和頸動脈疾病的自然病史是緊密交織的［25-26］。

一項關(guān)于腦梗死患者冠狀動脈粥樣硬化患病率的研究結(jié)果顯示，非致命性腦梗死且無已知冠心病患者即使無系統(tǒng)性動脈粥樣硬化，隱匿/無癥狀冠狀動脈疾病的負(fù)擔(dān)也很高，且有頸動脈和/或股動脈斑塊跡象的患者患病率更高：該研究納入了405例經(jīng)神經(jīng)影像學(xué)檢查證實為急性非致命性腦梗死患者，其中315例無已知冠心病患者在卒中發(fā)作平均8 d后接受了頸動脈、股動脈、腹主動脈、主動脈弓、降主動脈超聲檢查及冠狀動脈造影檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈斑塊、冠狀動脈狹窄＞50%的患病率分別為62%、26%［27］，這與先前的一項關(guān)于致命性卒中且無已知冠心病患者的尸檢結(jié)果一致，即冠狀動脈斑塊、冠狀動脈狹窄＞50%的患病率分別為70%、29%［15］；此外，該研究超聲檢查結(jié)果還顯示，當(dāng)任意兩個區(qū)域均存在斑塊時，冠狀動脈斑塊、冠狀動脈狹窄＞50%的患病率明顯增加，而當(dāng)對年齡和性別調(diào)整后其陽性預(yù)測值為分別為 84% 和 45%［27］。

動脈粥樣硬化是動脈內(nèi)膜炎性反應(yīng)性疾病，心肌梗死患者炎性遞質(zhì)增加，血液中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）增加，導(dǎo)致脾臟組織中干細(xì)胞因子（SCF）的mRNA增加并進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素1I（IL-1I）等炎性因子增加［20］。近期一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，主要急性缺血事件后免疫細(xì)胞的增加會加重原先存在的慢性炎癥，即卒中會加速全身尤其是心臟血管的粥樣硬化速度，但其引發(fā)先天免疫細(xì)胞活動的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究［26］。此外，卒中還會導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡和交感神經(jīng)活動過度，即卒中后全身應(yīng)激反應(yīng)可使心血管系統(tǒng)自主調(diào)節(jié)的腦區(qū)激活并促使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，兒茶酚胺釋放過多，隨后鈣離子通道過度激活，肌節(jié)過度收縮，而過量兒茶酚胺暴露還可引起冠狀動脈收縮，進(jìn)而誘發(fā)ACS，且在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)上述情況下病變常在心臟內(nèi)神經(jīng)附近［28］。據(jù)統(tǒng)計，70%以上的急性腦血管疾病患者近遠(yuǎn)期會發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥（如活動受限、壓瘡、骨科并發(fā)癥、營養(yǎng)不良、肺炎、深靜脈血栓形成、肺栓塞等），以及卒中后抑郁等心理狀態(tài)改變，并均會進(jìn)一步導(dǎo)致炎性遞質(zhì)增多、二重應(yīng)激反應(yīng)、自主神經(jīng)失衡和交感神經(jīng)活動過度、血流動力學(xué)改變等，最終使基礎(chǔ)存在大動脈粥樣硬化的患者再次發(fā)生急性心腦血管事件，其原因可能是急性血栓形成，也可能是由于神經(jīng)心源性（如血壓或心率變異性而無血栓性冠狀動脈阻塞）引起的冠狀動脈灌注不足所致［29］。

4.2 島葉梗死 島葉呈倒金字塔形，位于腦外側(cè)裂深部。大腦中動脈發(fā)出島葉動脈供應(yīng)島葉皮質(zhì)，且是其唯一血供。近期一項對人腦成像研究的薈萃分析結(jié)果顯示，島葉處進(jìn)行生理和心理應(yīng)激源持續(xù)激活的大腦區(qū)域［30］。越來越多的研究表明，卒中患者出現(xiàn)的心率和血壓異常、心電圖改變、心肌損傷及心律失常、猝死等多見于島葉損傷患者，提示島葉損傷在自主神經(jīng)功能異常中有關(guān)鍵作用［31］。

目前研究認(rèn)為，島葉對心血管功能的調(diào)節(jié)是不對稱的，多項關(guān)于島葉偏側(cè)性的研究表明，右側(cè)島葉為交感神經(jīng)控制中樞，左側(cè)島葉為副交感神經(jīng)控制中樞［32-33］。由于副交感神經(jīng)主要支配竇房結(jié)和房室結(jié)，交感神經(jīng)主要支配心室肌，因此，在理論上左側(cè)島葉梗死易引發(fā)快速室上性心律失常及緩慢性心律失常，而右側(cè)島葉梗死則易引發(fā)快速室性心律失常。在動物實驗研究中，通過不同部位的皮質(zhì)電刺激可確定控制心臟的皮質(zhì)部位：當(dāng)刺激大鼠左側(cè)島葉頭后部可引起心率加快，刺激左側(cè)島葉尾側(cè)則引起心動過緩，而刺激大鼠左側(cè)島葉皮質(zhì)可引起心電圖改變和心律失常，甚至心搏停止，提示左側(cè)島葉梗死后不良心臟轉(zhuǎn)歸事件發(fā)生風(fēng)險更高［34］。另有研究表明，與其他位置梗死相比，左側(cè)島葉梗死更易導(dǎo)致臨床不良心血管事件的發(fā)生，如惡性心律失常、心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭或猝死［35］。此外，島葉前扣帶回皮質(zhì)也是中樞自主神經(jīng)控制網(wǎng)絡(luò)的重要部位，但由于大腦前動脈較大腦中動脈的缺血性梗死少見，因此前扣帶回皮質(zhì)損傷不易引起臨床關(guān)注［34］。

臨床上大多患者在出現(xiàn)意識障礙、言語及活動障礙、智力障礙等腦梗死典型癥狀后才會就診，也意味著責(zé)任血管可能是比較大的血管，而不僅是單獨的、小的島葉皮質(zhì)支梗死，因此單獨的島葉梗死較罕見，而由于島葉梗死通常合并其他外側(cè)裂周圍腦組織（如顳葉、額葉、頂葉）的缺血壞死，因此島葉梗死的臨床表現(xiàn)并不能被很好地識別，其臨床研究也受到一定限制。

5 治療

在根據(jù)臨床癥狀、實驗室檢查、心電圖、冠狀動脈造影等診斷為ACS后［29］，可行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）以改善患者的預(yù)后，尤其是急性心肌梗死（AMI）患者。一項研究通過對80例因急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）合并ACS行PCI患者與僅接受藥物治療患者進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，主要終點事件間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔38%比50%，OR=1.70，95%CI（0.69，4.07），P=0.23〕； 行 PCI患者顱內(nèi)出血發(fā)生率低于僅接受藥物治療者〔5%比3%，OR=0.40，95%CI（0.04，5.60），P=0.46〕，提示急性缺血性卒中/TIA合并ACS行PCI患者的主要和次要終點事件發(fā)生風(fēng)險均未增加，PCI安全性較高［36］。還有研究表明，采用雙聯(lián)抗血小板治療的出血高風(fēng)險患者可考慮血栓抽吸和球囊擴(kuò)張［37］。

關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療，有學(xué)者認(rèn)為，輕度卒中（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分＜3分）或TIA患者早期進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療是安全的［38］，但當(dāng)患者存在以下情況時需謹(jǐn)慎：（1）卒中24 h內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓；（2）涉及大腦中膜1/3以上區(qū)域的缺血性卒中；（3）在初始顱腦成像中已經(jīng)顯示出出血性轉(zhuǎn)化；（4）高齡；（5）影像學(xué)檢查結(jié)果顯示明顯的腦微血管病或腦微出血。由于目前尚無關(guān)于卒中合并ACS的治療指南，因此臨床醫(yī)師在進(jìn)行診治時應(yīng)根據(jù)患者年齡、性別、肝功能、肌酐清除率等基線特征、風(fēng)險評估和藥物療效的動態(tài)監(jiān)測而充分權(quán)衡每位患者的血栓負(fù)荷與出血風(fēng)險，選擇相對安全的抗血小板治療方案，從而給患者帶來臨床凈獲益。

6 小結(jié)與展望

卒中合并ACS的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討，尤其是腦出血患者發(fā)生ACS的研究較鮮少，這種現(xiàn)狀造成了特殊的治療困境。目前，應(yīng)對既往有卒中病史的入院ACS患者予以足夠重視，盡量全面評價動脈粥樣硬化程度，積極控制危險因素以減少院內(nèi)和遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生。期待未來神經(jīng)內(nèi)科與心臟內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行跨學(xué)科交流，共同協(xié)作以完成更多關(guān)于此類患者臨床特征的研究，相應(yīng)預(yù)防及治療指南的制定等。

作者貢獻(xiàn)：劉瀟進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文；王雷進(jìn)行審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。