類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展*

劉兆宜，沈洲立，岳躍兵 ，沈 杰△

1.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(上海200052);2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院(杭州310005)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、系統(tǒng)性累及外周關(guān)節(jié)為主的自身免疫性疾病，目前發(fā)現(xiàn)其與顯著升高的心血管死亡事件密切相關(guān)，可作為心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病密切相關(guān)[1-2]。此次主要討論類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與動(dòng)脈粥樣硬化的臨床相關(guān)性研究和潛在作用機(jī)制。動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，其形成是由內(nèi)皮細(xì)胞活化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面趨化因子的產(chǎn)生和細(xì)胞粘附分子的表達(dá)上調(diào)，內(nèi)皮滲透性增加使細(xì)胞和低密度脂蛋白進(jìn)入血管壁。低密度脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮下層后，單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，其吞噬低密度脂蛋白逐漸形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)在血管壁內(nèi)蓄積。泡沫細(xì)胞的形成和平滑肌的增殖都會(huì)導(dǎo)致血管壁局部增厚，形成斑塊。脆弱的新生血管會(huì)出血，導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血，從而加速生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞活化后可分泌促炎細(xì)胞因子，諸如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、白介素-6(Interleukins-6，IL-6)[3]，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的進(jìn)一步招募，放大炎癥過(guò)程。隨著斑塊的擴(kuò)大，它不僅會(huì)導(dǎo)致腔體變窄，還會(huì)導(dǎo)致血管壁向外重構(gòu)，這是斑塊破裂的高風(fēng)險(xiǎn)特征。纖維帽變薄，斑塊最終破裂，可導(dǎo)致急性血栓形成和臨床事件?？梢?jiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是涉及多個(gè)環(huán)節(jié)和多個(gè)因素，由炎癥和免疫反應(yīng)共同參與的病理過(guò)程，其中涉及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，炎癥因子的表達(dá)，免疫細(xì)胞的遷移和粘附，平滑肌細(xì)胞的增值，以及粘附分子與細(xì)胞因子之間的作用，形成錯(cuò)綜復(fù)雜的免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)。

1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

1.1 吸 煙 吸煙與RA和CVD之間的聯(lián)系已經(jīng)得到證實(shí)，吸煙可以促進(jìn)炎癥環(huán)境[4],影響類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管疾病的危險(xiǎn)因素,包括上調(diào)影響RA發(fā)展的基因表達(dá)[5]。

1.2 糖尿病和肥胖 一項(xiàng)前瞻性研究[6]表明,糖尿病和肥胖是發(fā)展為炎性多關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素。糖尿病、肥胖和RA，這三個(gè)因素已與慢性炎癥和血循中增加脂肪因子水平有關(guān),這可能會(huì)影響CVD和RA的整個(gè)進(jìn)程。

1.3 血 脂 RA患者的血脂水平分布與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈U型關(guān)系[7]，即最低水平的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)患者比中等程度LDL-C水平的患者有更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。Giles等[8]將來(lái)自4個(gè)心血管疾病隊(duì)列研究的RA患者(n=546)與來(lái)自動(dòng)脈粥樣硬化多民族研究的非RA對(duì)照組(n=5,279)進(jìn)行比較，排除服用降脂藥物的患者，通過(guò)比較RA組和對(duì)照組在不同層次的低密度脂蛋白水平下的心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描所得的冠狀動(dòng)脈鈣(Coronary artery calcium，CAC)評(píng)分的差異，發(fā)現(xiàn)LDL<70 mg/dl的RA患者，其CAC評(píng)分明顯高于非RA對(duì)照組，存在無(wú)法預(yù)測(cè)的高風(fēng)險(xiǎn)心血管事件，同時(shí)建議此類RA患者定期接受格外的心血管篩查和預(yù)防。FRANCIS臨床實(shí)驗(yàn)[9]收集212例RA患者，伴或不伴有代謝綜合征，并對(duì)患有代謝綜合征的RA患者進(jìn)行藥物干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年干預(yù)治療(包括降血脂、降壓等精準(zhǔn)治療)較未干預(yù)組，顯示更低的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(Carotid intima media thickness，cIMT)，但對(duì)照組、代謝綜合征合并RA組和RA組，這三組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.4 年 齡 Taverner等[10]收集了214例RA患者的cIMT、RF、抗CCP抗體、C反應(yīng)蛋白、血脂、血沉，經(jīng)調(diào)整后分析顯示，男性cIMT較女性顯著增加,并且cIMT與年齡相關(guān)。相較于女性，年齡對(duì)cIMT的影響在男性中顯著增加12%。與頸動(dòng)脈斑塊獨(dú)立相關(guān)的變量為年齡、吸煙、健康評(píng)估問(wèn)卷、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子。Dehghan等[11]收集了緩解期RA患者的超聲cIMT情況，發(fā)現(xiàn)病程超過(guò)5年，年齡大于50歲的患者更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。Dalbeni等[12]為明確在慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎中影響動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，共收集了包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和正常人群，發(fā)現(xiàn)在不同類型的關(guān)節(jié)疾病中，年齡是動(dòng)脈粥樣硬化的主導(dǎo)因素。

2 自身抗體

2.1 類風(fēng)濕因子(RF) 即使是炎癥得到控制，RF仍被作為RA心血管疾病的危險(xiǎn)因素，研究顯示RF陽(yáng)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管損傷密切相關(guān)[13]。

2.2 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體) 抗CCP抗體陽(yáng)性與內(nèi)皮功能障礙、cIMT增加、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[14]，與RF同時(shí)作為診斷RA的特異性抗體。Vázquez-Del等[15]評(píng)估了抗CCP抗體水平與RA患者cIMT增加的關(guān)系。結(jié)果顯示相比正常組和抗CCP抗體陰性組，抗CCP抗體陽(yáng)性RA患者顯示更高的cIMT?？笴CP抗體陽(yáng)性與抗CCP抗體陰性的RA患者,顯示了更高的TNF-α和IL-6，更低水平的高密度脂蛋白膽固醇。cIMT與抗CCP抗體、C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α正相關(guān)。結(jié)論：抗CCP抗體和CRP水平與cIMT和心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，支持cIMT在RA中有預(yù)測(cè)和預(yù)防心血管事件中的臨床作用。

2.3 抗氨甲酰蛋白抗體(Anti-carbamylated protein antibody，抗Car P抗體) 氨甲?；堑鞍踪|(zhì)不可逆的翻譯后修飾，在RA患者中觀察到抗Car P抗體的存在。研究[16]發(fā)現(xiàn)抗Car P抗體與抗CCP抗體相類似，對(duì)RA的確診同樣具有極強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，在RA的臨床癥狀發(fā)生數(shù)年之前的個(gè)體中就能檢測(cè)到抗Car P抗體。Spinelli等[17]收集RA患者的RF、抗CCP抗體、cIMT、踝-臂指數(shù)和心-踝血管指數(shù)，經(jīng)多元回歸分析顯示，抗Car P抗體與cIMT均有顯著相關(guān)性。該研究證實(shí)RA患者即使沒(méi)有心血管疾病證據(jù)或傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，也已經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)皮功能的損傷，并且與抗Car P抗體有關(guān)，這表明該自身抗體可能參與了內(nèi)皮功能障礙(動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段)。作者認(rèn)為除了超聲評(píng)估，抗Car P抗體也應(yīng)額外作為評(píng)估RA患者的心血管危險(xiǎn)因素。

3 細(xì)胞因子TNF-α和白介素

如IL-6、IL-17和IL-33在RA中異常高表達(dá)，同時(shí)也是促動(dòng)脈粥樣硬化激活和內(nèi)皮功能障礙的炎癥因子，與脂質(zhì)水平、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激的改變密切相關(guān),臨床表現(xiàn)為高血壓和糖尿病,與RA患者中亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)[18]。Shen等[19]通過(guò)隨訪1年前后早期RA患者(n=98)的血清IL-33和cIMT，發(fā)現(xiàn)IL-33與RA患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展存在關(guān)系。在中國(guó)人群中，IL-33中rs7044343的CC基因型與RA患者相關(guān)，下調(diào)RA中IL-33的表達(dá)[20]。在西班牙人群中，IL33rs3939286等位基因T可能提示在RA患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)中有潛在保護(hù)作用[21]。

4 細(xì)胞調(diào)節(jié)

CD4+CD28-細(xì)胞亞群通過(guò)釋放細(xì)胞因子和直接效應(yīng)器功能，具有高度促炎和組織損傷特性。它們表達(dá)NK細(xì)胞受體，并產(chǎn)生大量參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的TNF-α和干擾素-γ。此外，CD4+CD28-T細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CCR6(CC-chemokine receptor 6)、趨化因子受體CCR7(CC-chemokine receptor 7)和趨化因子受體CXCR3(CXC-chemokine receptor 3)，可增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病灶的定向能力[22]。這些功能特性可能為這種細(xì)胞亞群在加速RA動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的作用提供了解釋。CD4+CD28-T細(xì)胞在RA患者早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，建議從不同方面進(jìn)一步研究CD4+CD28-T細(xì)胞調(diào)控對(duì)這些患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響。

5 磷脂酶和相關(guān)蛋白

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的絲氨酸脂酶，與凝血因子之間存在相關(guān)性，導(dǎo)致高膽固醇血癥時(shí)發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)可通過(guò)趨化炎癥細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生自我強(qiáng)化的循環(huán)，生成更多促炎物質(zhì)[23]。Dergren等[24]通過(guò)研究RA患者前后5年的Lp-PLA2水平和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化情況，提示Lp-PLA2的濃度與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和RA疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

視黃醇結(jié)合蛋白4(Retinol binding protein 4,RBP4)能增強(qiáng)新陳代謝和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。Dessein等[25]發(fā)現(xiàn)RBP4濃度與RA的新陳代謝和內(nèi)皮細(xì)胞活化呈負(fù)相關(guān)，與全身性肥胖或腹部肥胖的RA患者的動(dòng)脈粥樣硬化加重呈相關(guān)性。

6 氨基酸類化合物

對(duì)稱二甲基精氨酸(Symmetricdimethylarginines,SDMA)和不對(duì)稱二甲基精氨酸(Asymmetricdimethylarginines,ADMA)是L-精氨酸(一氧化氮的前體)的類似物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與一氧化氮合成酶的活性位點(diǎn)L-精氨酸結(jié)合，從而影響一氧化氮(體內(nèi)主要的擴(kuò)張血管因子)合成，與內(nèi)皮功能障礙有密切關(guān)系。二甲基精氨酸已作為內(nèi)皮功能紊亂的新標(biāo)志物,在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病中，已被證實(shí)了ADMA和SDMA的異常循環(huán)水平，與動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、全身系統(tǒng)性炎癥累積有關(guān)[26-28]。

Dimitroulas等[29]收集了197例RA患者，其中26%被認(rèn)為是高炎癥指標(biāo)的RA患者(血沉>25mm/h并且C反應(yīng)蛋白>5mg/L)，通過(guò)監(jiān)測(cè)他們的ADMA、SDMA、微血管及大血管的獨(dú)立和非獨(dú)立內(nèi)皮功能、脈搏波分析、cIMT，證明在炎癥標(biāo)志物較高的RA患者中，微血管功能、動(dòng)脈硬化和cIMT與循環(huán)ADMA和SDMA水平相關(guān)。二甲基精氨酸可以被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙的重要介導(dǎo)物，在RA人群中導(dǎo)致血管系統(tǒng)的氧化應(yīng)激和CVD的發(fā)生。

7 血管形態(tài)

視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)在解剖學(xué)和生理學(xué)上與大腦和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)有著實(shí)質(zhì)性的相似，再加上它的光學(xué)透明性，可以直接和無(wú)創(chuàng)地顯示人體微循環(huán)。Anyfanti等[3]記錄了RA患者(n=87)和對(duì)照組患者(n=46)的視網(wǎng)膜圖像(包括視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈及靜脈、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比)、10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化(通過(guò)超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度)。研究顯示RA患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比均有所下降，即使在無(wú)心血管疾病的患者中也是如此。視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄可能在預(yù)測(cè)心血管類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮獨(dú)立作用。需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)確定微血管改變的類型及其作為RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)工具的潛在作用。

Oláh等[30]運(yùn)用經(jīng)顱多普勒超聲、頸動(dòng)脈超聲、核磁共振來(lái)評(píng)估RA患者大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、顱內(nèi)血管受損情況、cIMT等，結(jié)果顯示RA患者遠(yuǎn)端大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈的閉塞增加，循環(huán)系統(tǒng)備用容量受損，顯示更多的頸動(dòng)脈斑塊形成和更高的cIMT指數(shù)。

8 結(jié) 語(yǔ)

RA并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制繁多且復(fù)雜，從傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、自身抗體、細(xì)胞因子到磷脂酶、氨基酸、相關(guān)蛋白以及血管形態(tài)，對(duì)于兩者的關(guān)系仍有許多方面值得探索，目前主要將臨床實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)行規(guī)整及探討，其作用機(jī)制尚需日后更多實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。