兒童哮喘膏方應(yīng)用現(xiàn)狀與對(duì)策分析

趙真真，宋連成，張桂菊

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355）

支氣管哮喘是一種多種細(xì)胞及其細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，20余年來(lái)我國(guó)兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢(shì)，對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育、情緒及認(rèn)知等有一定的影響。目前尚無(wú)根治哮喘的藥物，主要通過(guò)藥物等方法加強(qiáng)對(duì)哮喘控制，2018全球哮喘防治指南提出以“達(dá)到并維持哮喘臨床控制，降低未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，減少治療副作用”為目標(biāo)的長(zhǎng)期管理。臨床中將支氣管哮喘分為急性期發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期，兒童非急性發(fā)作期（慢性持續(xù)期和臨床緩解期）往往被忽視，此時(shí)氣道的慢性炎癥仍存在，易被各種因素誘發(fā)，加強(qiáng)對(duì)非急性發(fā)作期的治療是達(dá)到哮喘控制目標(biāo)的重要策略，中醫(yī)藥對(duì)于哮喘的防治具有悠久的歷史，擁有獨(dú)特的標(biāo)本兼治優(yōu)勢(shì)。

1 兒童哮喘病因病機(jī)概述

哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”“喘證”等范疇，《幼科證治準(zhǔn)繩》中指出“喘急之證，因暴驚觸心者，有因寒邪壅盛者，有因風(fēng)邪外客者，有因食咸酸痰滯者，有因膏粱積熱熏蒸清道者……前證多因脾肺氣虛，腠理不密，外邪所乘，真氣虛而邪氣實(shí)者為多，若已發(fā)，則散邪為主，未發(fā)則補(bǔ)脾為主，設(shè)概攻其邪，則損真氣，逕補(bǔ)其肺，則益其邪?！泵鞔_描述了小兒哮喘的病因病機(jī)，每遇氣候突變，外感風(fēng)寒，或飲食不當(dāng)，過(guò)食咸酸膏粱厚味，脾胃積熱，或情志失調(diào)，氣郁痰阻等導(dǎo)致氣機(jī)逆亂而發(fā)作，內(nèi)因責(zé)之于素體虛弱，肺脾腎三臟虛弱，痰飲留于肺，成為哮喘之夙根，并提到未發(fā)是以補(bǔ)脾為主，避攻邪?！队子准伞分小八赜邢?，遇天寒暄不時(shí)，犯則連綿不已，發(fā)過(guò)自愈……于未發(fā)時(shí)，可預(yù)防之?！碧岢鲂合苑磸?fù)發(fā)作的特點(diǎn)，急性發(fā)作緩解后如常人，氣候變化之時(shí)容易誘發(fā)，強(qiáng)調(diào)未發(fā)之時(shí)的治療。

2 兒童哮喘的膏方應(yīng)用

膏方又稱“煎膏”，屬于中藥傳統(tǒng)八種劑型之一，其主要制備方法是先將中藥飲片加水煎煮后，除去藥渣，后經(jīng)濃縮藥液、縮小體積，最后加入飴糖、蜂蜜等膠性藥物等制成的半流質(zhì)體制劑。膏在《正韻》中釋為“澤”，《博雅》中釋為“潤(rùn)澤”，《說(shuō)文解字》曰“肥也”，《山海經(jīng)》注“言味好皆滑如膏”，均表達(dá)了滋養(yǎng)濡養(yǎng)的意思。近代名醫(yī)秦伯未在《膏方大全》中有對(duì)膏方這一特性的描述：“膏方者，蓋煎熬藥汁成脂液，而所以營(yíng)養(yǎng)五臟六腑之枯燥虛弱者也，故俗稱膏滋藥”，另一方面，秦伯未認(rèn)為“膏方非單純補(bǔ)劑，乃包含救偏卻病之義”，認(rèn)為膏方具有滋補(bǔ)養(yǎng)生、調(diào)治療疾的作用。

2.1 古籍膏劑治療哮喘相關(guān)記載

《活幼心書(shū)》中記載“小兒喘疾，重于咳嗽，然有虛實(shí)冷熱之分……虛冷者，投枳實(shí)湯，水姜煎，并如意膏、補(bǔ)肺散、坎離湯，自效。此肺虛感風(fēng)，氣不升降，致有是證?！碧岬叫合螝馓摾溆萌缫飧唷！秶?yán)氏濟(jì)生方·喘論治》中載有“杏仁煎，治久患肺喘”用于哮喘日久，損傷正氣，杏仁下氣止咳化痰；胡桃肉可入命門(mén)，“命門(mén)既通……上通于肺，而虛寒喘嗽者宜之”，能夠溫肺斂氣定喘，補(bǔ)氣固腎；蜂蜜“熟則性溫補(bǔ)中，和胃潤(rùn)肺”，又可矯正中藥口味，方便服用?！蹲C治匯補(bǔ)·虛損》中提到鳳髓膏（人參、山藥、白茯苓、胡桃肉、杏仁、酥油、白沙蜜）治療肺脾腎三臟虛損，平補(bǔ)為主，以治其本?！杜R證指南醫(yī)案 》中載有“從脾腎子母相生主治，咳久，氣多發(fā)泄，亦必益氣，甘補(bǔ)斂攝，實(shí)至理也……早服水制熟地、白云苓、五味子、淮山藥等作成的丸劑；晚用益胃土以生金方法，真北沙參、生黃、薄皮、麥冬、生白扁豆、生細(xì)甘草、南棗肉，淡水煎汁，濾清收膏服用”。白術(shù)膏、集香煎用白術(shù)、白茯苓、白豆蔻、丁香、木香、藿香、濃樸、人參等藥物健脾助運(yùn)，行氣化濕，培土生金，以杜生痰之源，強(qiáng)調(diào)肺脾同治。

《幼科證治準(zhǔn)繩》中提到各個(gè)膏、煎的制作方法，“澄清濾過(guò)，用磁器、沙鍋或銀器，蜜煉成膏，慢火熬成膏”，膏者，緩也，以圖其治，“量小兒大小，加減日日服之”，并能夠根據(jù)病情長(zhǎng)期服用?！胺螝獠蛔悖瑥?fù)有寒邪，即使喘滿當(dāng)補(bǔ)肺脾，勿服涼藥”，“脾虛能補(bǔ)，有積能消。久服飲食自健，外患不生，百病皆除。調(diào)脾，使中州之土固守，則何患乎外邪得以侵襲哉？”更是強(qiáng)調(diào)了肺脾同治的重要性。

2.2 膏方防治哮喘現(xiàn)代應(yīng)用舉例

小兒哮喘膏方注重肺脾腎三臟同治，腎為先天之本，脾為后天之本，脾運(yùn)化水谷精微，需借助腎陽(yáng)的溫煦作用，若三臟功能失調(diào)，則致水液代謝失常。肺氣虛弱，則治節(jié)無(wú)權(quán)，水津失于輸布失常，凝液為痰；脾虛不能為胃行其津液，運(yùn)化失司，濕聚為痰，上貯于肺；腎虛，氣化失司，水液泛濫，上凌心肺，痰飲留伏。

董氏兒科認(rèn)為哮喘緩解期之治，應(yīng)不單治肺，提出“杜痰法”即杜絕生痰之源、儲(chǔ)痰之器以及痰之本源，從肺脾腎論治，適量用藥。治療關(guān)鍵有兩個(gè)原則，一要緩則治其本，調(diào)補(bǔ)肺脾腎，持之以恒，堅(jiān)持治療；二要合度調(diào)節(jié)飲食寒溫，適當(dāng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)。虞堅(jiān)爾教授緩解期哮喘患兒雖哮已平，正虛仍在，“伏痰”內(nèi)藏，虛實(shí)夾雜，用藥時(shí)要扶正不留邪，祛邪不傷正，同時(shí)重視脾腎，以炙黃芪、黨參、炒白術(shù)、防風(fēng)、法半夏、茯苓、陳皮、炙蘇子、萊菔子、葶藶子、辛夷花、淡子芩、山藥、地龍、麥門(mén)冬、補(bǔ)骨脂、菟絲子、白芷、山楂等藥物組成膏方，以玉屏風(fēng)散合六君子湯為君方，益氣固表，健脾化痰，又以補(bǔ)骨脂、菟絲子、山藥補(bǔ)腎，重視溫補(bǔ)脾腎[1]。謝立群等[2]通過(guò)辨證論治調(diào)整陰陽(yáng)，虛實(shí)兼顧，氣血同調(diào)，正勝邪退。在緩解期服用膏方，具備效緩、穩(wěn)定、持久等特點(diǎn)，可提高免疫力，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力，不僅能減少急性發(fā)作時(shí)間，還可預(yù)防復(fù)發(fā)。

補(bǔ)腎納氣平喘膏方（山茱萸、熟地黃、巴戟天、補(bǔ)骨脂、茯苓、山藥、黃芪、麥冬、杜仲、首烏、白術(shù)、黨參、胡頹葉、款冬花、五味子、陳皮、半夏、阿膠、冰糖、鹿角膠、龜板膠）由六味地黃丸化裁而來(lái)，六味地黃丸能夠抑制氣道膠原沉積及杯狀細(xì)胞增生，抑制炎癥造成的氣道重塑，緩解慢性氣道炎癥；通過(guò)臨床觀察證實(shí)補(bǔ)腎納氣平喘膏方可改善小兒支氣管哮喘的臨床癥狀，降低哮喘證候積分，提高哮喘控制測(cè)試評(píng)分，減輕哮喘發(fā)作時(shí)的喘憋程度，減輕過(guò)敏性反應(yīng)，減少對(duì)于吸入型激素的依賴性，減少臨床發(fā)作次數(shù)[3-4]。兒童益肺膏（黃芪、太子參、防風(fēng)、茯苓、山藥、蒼術(shù)、白術(shù)、薏苡仁、蓮肉、扁豆、砂仁、蒼術(shù)、百合、二芽、內(nèi)金、焦山楂、青皮、陳皮、杏仁、川貝、玉竹、地骨皮、浮小麥）以參苓白術(shù)散和玉屏風(fēng)散為底方加減，健脾化濕，行氣化滯，脾氣旺則土能生金，玉屏風(fēng)散益氣固衛(wèi)，抵御外邪，二芽、內(nèi)金、焦山楂消食和胃，理氣燥濕藥促中州運(yùn)化，調(diào)暢上下氣機(jī)，重在補(bǔ)肺健脾，輔以固腎，三臟同調(diào)，哮喘自止，治療哮喘對(duì)比孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德在下調(diào)白介素4（IL-4）水平值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在改善小兒哮喘癥狀積分、控制哮喘發(fā)作次數(shù)上明顯優(yōu)于西藥組，對(duì)小鼠的免疫功能有調(diào)節(jié)作用[5]。固本止喘膏方在治療支氣管哮喘能有效降低血清總免疫球蛋白Ig E及EOS（嗜酸性粒細(xì)胞）水平，改善過(guò)敏狀態(tài)，提高臨床療效，降低發(fā)作次數(shù)[6]。健兒強(qiáng)身膏方在升高Ig G，Ig A，Ig M，CD3+，CD4+和CD4+/CD8+水平，升高IL-2和γ干擾素（IFN-γ）水平，降低IL-4和IL-5水平，促使Th1/Th2平衡，增加患兒機(jī)體免疫能力，提高免疫功能，具有很好的臨床療效[7]。

加味薯蕷丸膏方（山藥、太子參、黃芪、茯苓、桂枝、白芍、陳皮、法半夏、當(dāng)歸、川芎、補(bǔ)骨脂、玉竹、柴胡、防風(fēng)、杏仁、桔梗、白豆蔻、辛夷、赤小豆、炒谷芽、青果、生姜、大棗、炙甘草、蜂蜜等）能升高哮喘患兒體內(nèi)的免疫球蛋白IgA、IgG血清含量，提高免疫功能，減少呼吸道感染，避免誘發(fā)患兒哮喘，對(duì)患兒形寒肢冷、自汗食少、口干咽燥等癥狀明顯改善，且服用膏方期間患兒的血常規(guī)、肝功能等生化指標(biāo)及心電圖均未見(jiàn)明顯異常，間接說(shuō)明了小兒服用膏方的安全可行性[8]。錢(qián)靜華治療小兒哮喘經(jīng)驗(yàn)[9]認(rèn)為小兒哮喘與成人由于伏痰引動(dòng)而發(fā)有明顯不同，由于小兒的生理特點(diǎn)，多是由肺脾氣虛，衛(wèi)外不固而發(fā)作，運(yùn)用玉屏風(fēng)散加減組成的膏方，能改善患兒體質(zhì)，減少小兒哮喘復(fù)發(fā)次數(shù)。從龍溫膽膏對(duì)小兒哮喘的臨床控制可達(dá)50 %，總有效率93.33 %，明顯改善氣喘、胸悶的癥狀，治療過(guò)程中未見(jiàn)不良事件，隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率明顯降低[10]。

通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究了多種單味中藥在哮喘中的作用機(jī)制。黨參、黃芪等益氣平補(bǔ)類的藥物大多有免疫調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)免疫力，提高機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)能力。黨參有免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)腸胃功能、改善學(xué)習(xí)記憶功能等作用，增加小鼠免疫細(xì)胞因子分泌，參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)人體的免疫力，加強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性[11]。北沙參有提高特異性和非特異性免疫功能，抑制毛細(xì)血管通透性，有顯著抗炎活性，保護(hù)肝細(xì)胞，改善學(xué)習(xí)和記憶障礙[12]。辛夷、防風(fēng)、黃芩、刺蒺藜等均有抗過(guò)敏作用，能拮抗組胺和乙酰膽堿的作用，抑制組胺引起的毛細(xì)血管通透性增高，對(duì)抗平滑肌的過(guò)敏性收縮，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，可用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘等疾病[13]。

3 膏方應(yīng)用現(xiàn)狀分析

兒童哮喘作為常見(jiàn)慢性病之一，難以治愈，較為理想的預(yù)后狀態(tài)是沒(méi)有哮喘的發(fā)作。《兒科要略》中提到“故哮證一成，往往終身不除，一遇風(fēng)寒，即便發(fā)作”，描述了兒童哮喘作為慢性病病程長(zhǎng)，如果控制不好，可能延續(xù)至成年，終身不愈。慢性病對(duì)于兒童的生長(zhǎng)發(fā)育、智力、記憶力、性格等方面都會(huì)產(chǎn)生不同程度的影響，尤其是哮喘患兒會(huì)減少參加體育活動(dòng)、家庭活動(dòng)，父母家人會(huì)時(shí)刻緊張患兒的身體狀況，過(guò)度干預(yù)，不利于患兒和父母的心理、親子關(guān)系發(fā)展，同時(shí)也增加家庭經(jīng)濟(jì)壓力[14]。慢性病患兒總以臟腑虛損為主，重在調(diào)補(bǔ)，而膏方緩養(yǎng)人體不足，調(diào)氣補(bǔ)血，調(diào)治機(jī)體陰陽(yáng)平衡，以恢復(fù)人體機(jī)能的特點(diǎn)，更適用于因病致虛或因虛致病的慢性病。

小兒膏方在哮喘緩解期臨床應(yīng)用取得了顯著的臨床療效[15]，改善患兒體質(zhì)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，減少了患兒對(duì)吸入激素的依賴，抑制慢性氣道炎癥對(duì)氣道的重塑；減少因上呼吸道感染促發(fā)哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，降低哮喘的復(fù)發(fā)率，間接減少了治療哮喘的茶堿、糖皮質(zhì)激素等引起患兒興奮和幻覺(jué)的影響。小兒哮喘膏方在制備過(guò)程中從整體出發(fā)，肺脾腎三臟同治，調(diào)補(bǔ)為要，固本培元，辨清臟腑陰陽(yáng)氣血的盛衰，一人一膏，量體用藥，以平為貴，以恢復(fù)機(jī)體的陰陽(yáng)平衡為目標(biāo)，所謂“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”。與傳統(tǒng)中藥湯劑相比，在制備小兒膏方時(shí)通常加入冰糖、飴糖、蜂蜜等膠性藥物用以改善口感，增加小兒服藥依從性，具有服用方便、口感佳、藥效平和持久、注重整體性、少量常服，適合慢性病穩(wěn)定期（尤其哮喘非急性發(fā)作期）的治療。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)藥物認(rèn)識(shí)更趨成熟，不再局限中醫(yī)學(xué)術(shù)理論研究, 從臨床試驗(yàn)類的療效評(píng)估、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)等多方面分析探討膏方的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。黃芪中含有的黃芪甲苷具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)，哮喘模型中可抑制炎性因子IL-4，同時(shí)增強(qiáng)IL-2的表達(dá)，抑制塵螨過(guò)敏原Der p1誘導(dǎo)的EOS細(xì)胞活化，減弱EOS細(xì)胞中趨化因子受體3（CCR39）的表達(dá)[16]，緩解氣道高反應(yīng)性。五味子能夠提高T、B淋巴細(xì)胞的增值能力，提高免疫力，并能抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)氣道慢性炎癥及其氣管重塑有潛在的防治作用[17]。小兒膏方每日服用量小，成分較安全，許多藥物列在《既是食物又是藥品物品的名單》，屬于藥食同源的特性，具有食療和保健的作用，安全性高。如山藥、山楂[18]、麥芽、陳皮等，既能促進(jìn)脾胃功能的運(yùn)化，增加小腸對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時(shí)含有人體所必須的鈣、鐵、磷等微量元素，增強(qiáng)患兒機(jī)體的抵抗力；茯苓、薏苡仁、蓮子等能健脾滲濕，脾旺則水濕除；枸杞子作為日常常用食材，營(yíng)養(yǎng)豐富，含有的多種氨基酸、維生素、鈣、鉀等，枸杞多糖對(duì)機(jī)體的T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞有免疫效應(yīng)選擇性，對(duì)機(jī)體有雙向免疫與生物調(diào)節(jié)作用[19]。

膏方作為中醫(yī)文化的傳統(tǒng)劑型，應(yīng)用前景廣泛，但目前小兒膏方的研究進(jìn)展仍存在一些問(wèn)題：（1）療效機(jī)制不明確，未能掌握最適劑量：膏方多為復(fù)方制劑，因其藥味較多，成分復(fù)雜，其在現(xiàn)代藥理學(xué)分析很難做到整個(gè)膏方的具體化、精確化，藥物相互作用產(chǎn)生影響是否為增強(qiáng)、協(xié)同不明確，療效機(jī)制尚不明；藥物劑量上以經(jīng)驗(yàn)用藥或常規(guī)劑量的10倍為主，雖未產(chǎn)生明顯副作用，但未能掌握療效的最適劑量。（2）缺乏大樣本數(shù)據(jù)，未形成循證醫(yī)學(xué)指南。加味薯蕷丸膏[8]、補(bǔ)腎納氣平喘膏[4]臨床觀察37例患兒，從龍溫膽膏[10]研究患兒治療組對(duì)照組各30例，大都是以數(shù)十例觀察對(duì)象作為樣本數(shù)據(jù)，以小樣本開(kāi)展，有待深入開(kāi)展設(shè)計(jì)規(guī)范的大樣本多中心臨床研究，形成循證的臨床實(shí)踐指南，為臨床推廣提供客觀依據(jù)。（3）缺乏客觀的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：膏方制作缺乏標(biāo)準(zhǔn)化程序，不同作用的膏方每道工序的制作時(shí)間、收膏各有不同，有些膏方的收膏是以經(jīng)驗(yàn)者的制作經(jīng)驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)，缺乏規(guī)范化；臨床療效缺乏現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的評(píng)估系統(tǒng)、檢測(cè)指標(biāo)、數(shù)理分析[20]。（4）論文數(shù)據(jù)顯示研究方向相對(duì)較分散，研究機(jī)構(gòu)大都獨(dú)自開(kāi)展，合作研究少見(jiàn)，近幾年膏方相關(guān)論文層出不窮，以研究某位醫(yī)家或某一膏方的療效為主，不能形成體系，重復(fù)現(xiàn)象仍存在[21]。膏方因其用藥周期較長(zhǎng)，后期隨訪有缺失，遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)不足。小兒長(zhǎng)期服用膏方對(duì)機(jī)體是否會(huì)產(chǎn)生有害影響，目前缺乏較少的臨床實(shí)驗(yàn)研究。

為解決小兒膏方存在的一些臨床問(wèn)題，據(jù)“一證一人，一人一方”，建立膏方檔案，完善患兒每一次就診信息，辨證施治，完善膏方回訪機(jī)制，定期檢查患兒血常規(guī)、肝腎功、激素水平等，為其安全性分析提供數(shù)據(jù)。根據(jù)膏方檔案，總結(jié)大量臨床數(shù)據(jù)，以物質(zhì)基礎(chǔ)（成分）與作用機(jī)制（藥理活性）結(jié)合的方法，采用薄層色譜（TLC）、高效液相色譜（HPLC）等傳統(tǒng)技術(shù)與生物效價(jià)、血清藥理學(xué)與血清藥物化學(xué)、代謝組學(xué)、譜效關(guān)系等現(xiàn)代技術(shù)結(jié)合，研究膏方復(fù)方制劑中有效成分之間、靶分子之間關(guān)系，建立可靠、可信的中醫(yī)證候動(dòng)物模型，明確療效機(jī)制[22]。完善現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的評(píng)估系統(tǒng)、客觀檢查指標(biāo)，為減藥停藥提供科學(xué)依據(jù)。膏方的質(zhì)量控制，包括處方的質(zhì)量，需由中級(jí)職稱以上的醫(yī)師根據(jù)辨病與辨質(zhì)結(jié)合開(kāi)具，認(rèn)真審核其藥物配伍及其劑量；另一方面包括選取道地優(yōu)質(zhì)藥材，控制膏滋濃縮收膏工藝，以成膏率、藥材檢出情況、膏方的性狀特征等為指標(biāo)，優(yōu)選制備工藝的最佳條件參數(shù)，建立有效的質(zhì)控指標(biāo)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，使每個(gè)膏方的制作標(biāo)準(zhǔn)化，配套政策法規(guī)。進(jìn)一步發(fā)揮學(xué)術(shù)組織在膏方研究中的作用，加強(qiáng)多機(jī)構(gòu)合作，深入交流，資源共享，打造高素質(zhì)膏方人才隊(duì)伍，共同推進(jìn)兒科膏方的發(fā)展。