基于TACE 的綜合治療在原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓中的應(yīng)用

趙玉琪，柴文曉，顏克松，牛樹(shù)國(guó)，謝凡，

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，甘肅 蘭州；2. 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤介入科，甘肅 蘭州）

0 引言

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國(guó)男、女性人群在癌癥相關(guān)性死亡中的第二和第三大死因[1]，嚴(yán)重威脅我國(guó)國(guó)民的健康狀況。肝癌的起病較為隱匿，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀前來(lái)就診時(shí)多已達(dá)到了進(jìn)展期，其中又有44%～62.2%的患者同時(shí)伴有門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），是引起肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的一個(gè)重要因素，若不能積極有效的治療，該類(lèi)患者的中位生存期僅僅只有2.7 個(gè)月[2]。歐美國(guó)家將索拉非尼認(rèn)定為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]，而我國(guó)就其治療策略仍沒(méi)有達(dá)成共識(shí)[4]。目前，TACE 是進(jìn)展期肝癌的最常用姑息治療手段，能有效延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，但其遠(yuǎn)期療效仍不大理想[5]。本文就近年來(lái)以TACE 為基礎(chǔ)的綜合治療在PLC 合并PVTT 中的應(yīng)用作一綜述，希望能對(duì)肝癌的臨床治療提供有效參考。

1 PVTT 及分型

PVTT 是肝癌演進(jìn)過(guò)程中的一種危重并發(fā)癥，形成機(jī)制尚不明確，可能與門(mén)脈血流的紊亂以及相關(guān)分子的生物基礎(chǔ)等因素有關(guān)。PVTT 的形成不僅可以引起門(mén)靜脈高壓，導(dǎo)致難治性腹水、消化系統(tǒng)出血以及肝衰竭等問(wèn)題，而且可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，導(dǎo)致患者的預(yù)后極差[6]。在巴塞羅那的肝癌分期和指南中，PVTT 被認(rèn)為是晚期肝癌的標(biāo)志[7]。PVTT 的診斷可以由多種影像學(xué)檢查方法完成，其診斷要點(diǎn)在于：（1）患者的肝占位性病變，經(jīng)多學(xué)科檢查后已明確診斷為肝癌；（2）影像學(xué)檢查顯示有門(mén)脈占位，在動(dòng)、靜脈期分別表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化和充盈缺損；（3）與門(mén)脈血栓的鑒別，后者常繼發(fā)于肝硬化、近期脾切除或者累及門(mén)脈系統(tǒng)的手術(shù)史，且動(dòng)脈期沒(méi)有強(qiáng)化。顯然，不論是從臨床決策的制定方面，還是對(duì)肝癌預(yù)后的影響方面，PVTT 的發(fā)生部位以及累及范圍都與之緊密相關(guān)。對(duì)于PVTT 的分型，我國(guó)常采用程氏分型法[8]，即：Ⅰ型，門(mén)脈在肝小葉或肝小段部分的受侵；Ⅱ型，門(mén)脈在左、右側(cè)支的受侵；Ⅲ型，門(mén)脈在主干的受侵；Ⅳ型，腸系膜上靜脈或者下腔靜脈的受侵。

2 TACE 治療基礎(chǔ)

TACE 是一種超選擇性介入技術(shù)，通過(guò)導(dǎo)管將化療藥、栓塞劑或者載藥微球同時(shí)注入癌灶的供血血管，不僅阻斷了腫瘤的血供，而且能夠通過(guò)化療藥的緩慢、持續(xù)釋放，發(fā)揮強(qiáng)烈的細(xì)胞毒作用，最終得以殺滅癌細(xì)胞[9]。由于TACE 可引起肝功能損害甚至衰竭，過(guò)去認(rèn)為它是PVTT 治療的禁忌癥。近期研究[2]表明，隨著PVTT 的形成，通常會(huì)出現(xiàn)豐富的門(mén)脈側(cè)支循環(huán)，使肝臟仍接受雙重供血，TACE 能夠治療PLC 合并PVTT 的可行性得以加強(qiáng)。Chern 等[10]也指出TACE 應(yīng)該作為進(jìn)展期肝癌合并血管侵犯的一線(xiàn)治療。因此，TACE 已逐步成為進(jìn)展期不可手術(shù)肝癌的首選治療。然而，TACE 治療仍然存在很多局限性--栓塞劑并不能完全阻塞為癌灶供血的所有血管，如：微血管網(wǎng)；除此以外，由于腫瘤細(xì)胞的缺血、缺氧，將誘發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)度的表達(dá)，刺激癌組織產(chǎn)生新的血管，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[11]。因此，TACE 在臨床治療的獨(dú)立應(yīng)用療效有限，我們需要進(jìn)一步探討TACE聯(lián)合其他治療手段對(duì)PLC 合并PVTT 的治療效果。

3 基于TACE 的綜合治療

3.1 TACE 聯(lián)合手術(shù)

手術(shù)是伴有PVTT Ⅰ/ Ⅱ型且肝功能為A 級(jí)的肝癌患者的首選治療方法，其中以解剖性肝切除（Hepatic resection,HR）聯(lián)合門(mén)靜脈取栓作為首選術(shù)式。外科手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：切除原發(fā)灶防止周?chē)艿某掷m(xù)受侵；降低門(mén)脈血管內(nèi)壓力，減輕食管-胃底靜脈曲張破裂的風(fēng)險(xiǎn)[12]。然而，由于此類(lèi)患者常存在不同程度的肝功能損害或細(xì)小癌栓所致的肝內(nèi)及遠(yuǎn)處播散，常造成手術(shù)切除率低而術(shù)后復(fù)發(fā)率高的困境。Peng 等[13]對(duì)126 例PLC 合并PVTT 的患者進(jìn)行了研究，其中63 例患者行HR + TACE 治療，另外63 例行單純HR，結(jié)果顯示HR+TACE 和單純HR 組的中位生存期分別為13 和9 個(gè)月，聯(lián)合組術(shù)后5年內(nèi)的生存率同樣優(yōu)于單純HR 組，提示術(shù)后行輔助TACE 治療可以有效降低復(fù)發(fā)率并且相對(duì)延長(zhǎng)生存期。由于TACE 能夠造成肝功能損害甚至衰竭，會(huì)導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)加大，一般不建議外科手術(shù)前實(shí)施TACE。有META分析[14,15]顯示肝癌根治術(shù)后行預(yù)防性TACE 既可以明顯改善患者的無(wú)病生存期，而且能夠提高生存率，而術(shù)前TACE 并不能改善患者的預(yù)后。

3.2 TACE 聯(lián)合熱消融

超過(guò)5cm 或數(shù)目不超過(guò)3 個(gè), 最大直徑小于3cn 的;2.鄰近組織及臟器周?chē)M織及臟器未侵犯，對(duì)于癌灶直徑小于5cm 或癌結(jié)節(jié)少于3 個(gè)且最大徑小于3cm、無(wú)脈管系統(tǒng)及鄰近組織臟器的侵犯或轉(zhuǎn)移、肝功能為A/B 級(jí)的患者，局部消融是外科手術(shù)以外的一種重要選擇[16]。當(dāng)溫度高達(dá)60℃以上時(shí)，腫瘤組織將會(huì)發(fā)生凝固壞死，射頻（RFA）和微波(MWA)消融就是廣泛應(yīng)用的熱消融術(shù)式。TACE 聯(lián)合熱消融的優(yōu)勢(shì)在于：(1)TACE 阻斷了肝癌的血供，減少了動(dòng)脈血流所致的“熱沉效應(yīng)”，且腫瘤組織在部分壞死后直徑縮小，有利于后期的序貫消融治療[17,18]；(2)腫瘤細(xì)胞在TACE 術(shù)后缺血、缺氧，形成水腫，有利于熱量傳遞，增強(qiáng)了腫瘤本身對(duì)熱的敏感性[18]；(3)熱消融的使用可以使TACE 的治療次數(shù)有所減少，有效保護(hù)患者的肝功能。Long 等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)MWA 聯(lián)合TACE 對(duì)比單純TACE 的前瞻性研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的中位3年生存時(shí)長(zhǎng)為13.5 個(gè)月，1、3年的存活率亦優(yōu)于單純TACE 組。熱消融術(shù)不僅可以快速減輕腫瘤負(fù)荷，而且能夠促使門(mén)脈再通，在一定意義上緩解了肝功能的損害；雖然該治療手段可以重復(fù)使用，但卻存在著損傷脈管以及短時(shí)間內(nèi)PVTT 再次復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，因此，仍需要做大量研究以證實(shí)其臨床應(yīng)用的可行性。

3.3 TACE 聯(lián)合外放射治療

外放射治療擁有多種不同的放療技術(shù)，如：3D-CRT、IMRT 及SBRT 等，均以CT 的定位圖像為基準(zhǔn)進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)，都能在增加靶區(qū)劑量的同時(shí)，最大程度的降低對(duì)正常組織臟器的損害，目前常用于不可切除的、有或無(wú)PVTT 以及肝功能為A/B 級(jí)的肝癌患者[20]。TACE 聯(lián)合外放射治療可以達(dá)到互補(bǔ)作用：（1）腫瘤在TACE 治療后的體徑減小，外照射野縮小，降低了對(duì)正常組織臟器的損害，且TACE 治療后的碘油沉積同樣有利于靶區(qū)勾畫(huà)[21]；（2）癌栓對(duì)放療敏感，PVTT 可因處于穩(wěn)定狀態(tài)甚至被降期而使肝功能得以改善，使后續(xù)治療得以實(shí)現(xiàn)；（3）腫瘤直徑較大、TACE 治療不能完全栓塞時(shí)，放療可以有效殺滅周邊的殘存組織。Huo 等[22]對(duì)納入2386 例肝癌患者的22 項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果顯示TACE+外放射治療為患者帶來(lái)的生存時(shí)長(zhǎng)及1 至5年的生存率均顯著優(yōu)于TACE 的單獨(dú)治療。說(shuō)明放療已逐漸成為肝癌的一種有效治療手段。

3.4 TACE 聯(lián)合內(nèi)照射治療

目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的內(nèi)放療技術(shù)主要包括經(jīng)肝動(dòng)脈放射性栓塞術(shù)（TARE）和經(jīng)皮穿刺放射性粒子植入術(shù)，我國(guó)應(yīng)用最廣泛的就是125I 粒子（條）和或支架植入。125I 粒子可以持續(xù)產(chǎn)生低能量的γ 射線(xiàn)，不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，而且能夠改變腫瘤細(xì)胞的免疫表型，降低轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[23]；125I粒子的輻射距離短而半衰期長(zhǎng)，既能達(dá)到癌組織持續(xù)被殺傷的目的，又能避免對(duì)正常組織的損傷；粒子直徑小，可通過(guò)不同的影像學(xué)設(shè)備巧妙植入，對(duì)患者的創(chuàng)傷性小。除此以外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使125I 粒子與門(mén)脈支架的植入融為一體，不僅可以使受阻的門(mén)脈主干血流再通，降低門(mén)脈壓力，而且可以有效固定125I 粒子，極大程度地降低了粒子移位的可能性，既殺滅了腫瘤細(xì)胞，同時(shí)又抑制了血管的內(nèi)膜增生，延長(zhǎng)了內(nèi)支架的通暢[24]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[25]指出，門(mén)脈支架植入聯(lián)合125I粒子可顯著降低支架的再狹窄率，提高患者的生存率，同時(shí)該治療方法聯(lián)合TACE 也是安全可行的。Zhang 等[26]也得出了類(lèi)似結(jié)論。然而，類(lèi)似于外放療，內(nèi)放射治療同樣沒(méi)有統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)，而且目前有文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)并不多，大多病例也是非隨機(jī)的，這就需要長(zhǎng)期、大量、符合循證的研究來(lái)規(guī)范我們的治療。

3.5 TACE 聯(lián)合靶向治療

靶向治療是一種專(zhuān)門(mén)針對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)而發(fā)揮作用的治療方法，不僅可以殺滅腫瘤細(xì)胞，而且對(duì)正常組織及細(xì)胞無(wú)明顯影響。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指出索拉非尼和侖伐替尼是目前伴有PVTT 肝癌患者在系統(tǒng)治療上的的基礎(chǔ)用藥。就目前廣泛使用的索拉非尼而言，是一種具有雙重作用的多靶點(diǎn)激酶抑制藥，已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)為不可切除晚期肝癌的首選治療[12]。盡管如此，它能帶給患者的平均生存優(yōu)勢(shì)也僅僅只有2.8 個(gè)月[27]。TACE 可以引起組織的缺血、缺氧，造成缺氧誘導(dǎo)因子水平上調(diào)，增加了VEGF 的表達(dá)，導(dǎo)致殘存的腫瘤組織得以復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。索拉非尼則通過(guò)抑制Raf 激酶和VEGFR-2 等發(fā)揮作用，一方面直接抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，另一方面阻斷了血管對(duì)癌組織的能量供給[28]。因此，TACE 和索拉非尼的結(jié)合便可有效提高患者的生存率，達(dá)成互補(bǔ)的作用。Zhang 等[28]研究顯示TACE+索拉非尼與單純TACE 治療相比，可顯著增加6 個(gè)月至1年的總體生存率，且副作用更小。

4 小結(jié)

PLC 合并PVTT 具有潛在的肝內(nèi)播散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性，預(yù)后極差，被認(rèn)為是肝癌治療上的一大瓶頸。越來(lái)越多的研究都將注意力集中在了伴有PVTT 肝癌患者的創(chuàng)新和聯(lián)合治療上，但目前還未曾有一篇報(bào)道明確指出某幾種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用更具優(yōu)越性。盡管如此，多學(xué)科的綜合診療必然是肝癌治療的發(fā)展趨勢(shì)，而患者肝功能的儲(chǔ)備和腫瘤及其他個(gè)體的情況都將密切關(guān)系到?jīng)Q策的制定和患者的預(yù)后。本研究?jī)H列舉了基于TACE 的綜合治療模式，后續(xù)還需要在臨床實(shí)踐與試驗(yàn)中收集更多的證據(jù)進(jìn)行整合分析，歸納總結(jié)出對(duì)不同個(gè)體而言的、能夠獲益更多的多學(xué)科綜合診療方式。