Angptl3 對(duì)機(jī)體血脂、血糖代謝及甲狀腺疾病的影響

張凱，邢莉

（1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 長(zhǎng)治）

0 引言

Angptl3 最先是在1999年由Conklin[1]等人發(fā)現(xiàn)的一種分泌性糖蛋白因子，在肝臟發(fā)育的早期表達(dá)，并在成人肝臟中持續(xù)特異性表達(dá)。Angptl3 是具有血管生成素特征結(jié)構(gòu)、包含460 個(gè)氨基酸的多肽，包含7 個(gè)外顯子和6 個(gè)內(nèi)含子，分子量為70kDa，基因位于染色體1p31.1-p22.3 上，其分泌表達(dá)依賴兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：氨基端（N 端）卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（即一個(gè)信號(hào)肽序列和一個(gè)卷曲螺旋區(qū)域）和羧基端（C 端）纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域[2]。研究發(fā)現(xiàn)，Angptl3 的N 端卷曲結(jié)構(gòu)域能夠有效抑制脂蛋白脂酶（LPL）的活性而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[3]，其C 端的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附和促進(jìn)體內(nèi)血管生成[4]，與機(jī)體的血糖、血脂及胰島素抵抗等關(guān)系密切。Angptl3 被釋放到血液循環(huán)后，經(jīng)前體蛋白轉(zhuǎn)換酶識(shí)別、切割，得以活化后發(fā)揮作用[2]。Angptl3 基因的表達(dá)受多種調(diào)控因子的影響，瘦素[5]、甲狀腺激素[6]、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑[7]、他汀類藥物[8]和胰島素[7,9]可在體內(nèi)或體外下調(diào)Angptl3mRNA 的表達(dá)，而肝X 受體(Liver X receptor，LXRα)[10,11]可上調(diào)Angptl3mRNA 和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，糖尿病和脂代謝紊亂可能通過(guò)LXRα 和Angptl3 聯(lián)系起來(lái)。

1 Angptl3 與脂質(zhì)代謝

近年來(lái)，一些建立在細(xì)胞水平或動(dòng)物體內(nèi)的研究均表明，Angptl3 在脂質(zhì)代謝中扮演著重要角色。其可能機(jī)制為：首先，Angptl3 是LPL 的有效抑制劑[12]。LPL 是富含甘油三酯（TG）的極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和乳糜微粒水解的關(guān)鍵酶，血漿TG 的水平主要取決于組織中LPL 的活性[13]。有研究表明，敲除小鼠中的Angptl3 能降低血清TG 和膽固醇（TC）水平，增加VLDL-TG 的清除率[2]。相反，若Angptl3mRNA 過(guò)度表達(dá)將表現(xiàn)為高甘油三酯血癥。其次，Angptl3 會(huì)干擾體外內(nèi)皮脂肪酶(EL)的活性[14]。研究發(fā)現(xiàn)，在體外Angptl3 通過(guò)其N 端結(jié)構(gòu)域中的肝素結(jié)合位點(diǎn)抑制了EL 的磷脂酶活性，該酶水解高密度脂蛋白磷脂（HDL-PL），從而降低血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，參與人類和嚙齒動(dòng)物血漿HDL-PL 和HDL-C 水平的調(diào)節(jié)[14]。另外，Angptl3 缺乏導(dǎo)致血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低。家族性低β脂蛋白血癥(FHBL2)是一種罕見(jiàn)的隱性疾病，與Angptl3 基因突變發(fā)生功能喪失相關(guān)，導(dǎo)致血清中LDL-C 水平下降[15]。MusunuruK[16]等通過(guò)對(duì)Angptl3 突變和家族性低脂蛋白血癥(FHBL)人群基因組的所有蛋白質(zhì)編碼區(qū)進(jìn)行外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)Angptl3 中的無(wú)意義突變導(dǎo)致血漿LDL-C 水平降低，并且在攜帶兩個(gè)無(wú)意義等位基因的人群中，表現(xiàn)為FHBL 的表型。最近研究表明，在小鼠模型和人肝癌細(xì)胞中進(jìn)行RNAi介導(dǎo)的Angptl3 基因沉默，小鼠拮抗Angptl3 是通過(guò)減少載脂蛋白B（ApoB）-100 的分泌和增加LDL /VLDL 的攝取，從而導(dǎo)致低LDL-C 水平[17]。這一現(xiàn)象可解釋為：LPL 在Angptl3沉默的情況會(huì)有更高的脂肪酸活性，導(dǎo)致LDL/VLDL 顆粒中TG 的含量改變，進(jìn)而被更快地清除。然而，目前關(guān)于Angptl3調(diào)節(jié)LDL-C 的具體機(jī)制尚未明確，仍須進(jìn)一步探討。綜上，Angptl3 活性增強(qiáng)與血清TG、HDL-C 和LDL-C 水平增高呈正相關(guān)。

2 Angptl3 與糖代謝

血糖升高是促進(jìn)肝細(xì)胞Angptl3 表達(dá)增加的重要原因。Yishu W 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，新診斷肥胖2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血清Angptl3 水平升高，并且Angptl3 與胰島素抵抗指數(shù)( HOMA-IR) 呈正相關(guān)，這一因素可能在T2DM 和胰島素抵抗的發(fā)生中起重要作用。

結(jié)合目前諸多實(shí)驗(yàn)研究，Angptl3 在糖代謝中發(fā)揮作用可能通過(guò)以下途徑: （1）Angptl3 促進(jìn)脂肪組織的脂解增加，導(dǎo)致游離脂肪酸(FFA)增多，誘導(dǎo)外周和肝臟的胰島素抵抗[19]。起初Inukai[20]等研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病模型小鼠的肝臟中，Angptl3 的基因和蛋白質(zhì)水平均明顯增加，并且通過(guò)注射胰島素可以逆轉(zhuǎn)這種作用，證實(shí)Angptl3 的表達(dá)在胰島素缺乏和胰島素抵抗的糖尿病狀態(tài)下均得到增強(qiáng)。血液中TG 和FFA 的濃度增加，會(huì)促進(jìn)肝臟和外周組織的胰島素抵抗，而胰島素抵抗又導(dǎo)致Angptl3 表達(dá)增加，二者互為因果，形成惡性循環(huán)。隨后，Rachel[21]等研究了肝臟胰島素抵抗和T2DM 中脂質(zhì)的作用機(jī)制，同樣認(rèn)為Angptl3 通過(guò)脂解作用和增加進(jìn)入肝臟的FFA 數(shù)量而影響血糖水平。（2）Angptl3抑制新生脂肪合成，促使胰島素敏感性下降。研究表明[22]，小鼠進(jìn)食狀態(tài)下，Angptl3 在促進(jìn)循環(huán)攝取VLDL-TGs 進(jìn)入白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中起主要作用，而在Angptl3 基因敲除的小鼠中，WAT 對(duì)FFA 的攝取被阻斷，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加，這可能解釋了胰島素敏感性增加與Angptl3 失活有關(guān)。（3）Angptl3 通過(guò)血漿FFA 升高上調(diào)血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4, Angptl4）的表達(dá)，進(jìn)而影響糖代謝。Angptl4 同樣為血管生成素樣蛋白家族中的一員，其活化過(guò)程與Angptl3 類似，基因表達(dá)主要通過(guò)脂肪細(xì)胞中的PPAR 實(shí)現(xiàn)[23]，F(xiàn)FA 激活肝臟中的PPAR-α，WAT 中的PPAR-γ 和心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中的PPAR-δ 來(lái)上調(diào)Angptl4 的表達(dá)[19]。研究表明，與肥胖人群相比，特別是在葡萄糖耐量異常的情況下，Angptl4 水平升高，且與空腹血糖、糖化血紅蛋白的水平呈正相關(guān)[24]。然而，有報(bào)道稱，Angptl4的過(guò)度表達(dá)可以降低周圍的胰島素敏感性，但會(huì)增加肝臟的胰島素敏感性，降低血糖水平[25]。關(guān)于Angptl4 對(duì)葡萄糖代謝和胰島素敏感性的影響機(jī)制仍須考究。

3 Angptl3 與甲狀腺疾病

Fugier C[6]等人關(guān)于甲狀腺激素受體（TR）缺陷小鼠的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素以TRβ 依賴的方式抑制Angptl3 mRNA 的表達(dá)，血清Angptl3 水平在臨床和亞臨床甲狀腺功能減退癥患者中將升高。這一結(jié)果在近期的一項(xiàng)橫斷面研究中同樣得到驗(yàn)證，并證明Angptl3 與血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、總?cè)饧紫僭彼幔═T3）水平呈負(fù)相關(guān)，Angptl3可預(yù)測(cè)甲狀腺功能障礙，未來(lái)有可能成為甲狀腺功能減退疾病的生物標(biāo)志物[26]。此外，甲狀腺激素與脂質(zhì)代謝的關(guān)系一直被關(guān)注著。受年齡和性別影響，甲狀腺激素可以治療性地逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能減退癥中常見(jiàn)的血脂異常，且甲狀腺激素的給藥還可能維持并增強(qiáng)降脂藥物的功效，例如依折麥布、他汀類藥物和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶kexin-9（PCSK9）抑制劑[27]。由此可見(jiàn)，血脂異常和甲狀腺功能障礙之間的潛在聯(lián)系是否由Angptl3 的變化引起值得我們深思。

4 展望

Angptl3 作為聯(lián)系血脂、血糖代謝與甲狀腺疾病的中心環(huán)節(jié)，其生物功能的正常發(fā)揮和維持顯得尤為重要，血清中Angptl3 含量的過(guò)多或過(guò)少均可使機(jī)體發(fā)生代謝紊亂。對(duì)于T2DM 患者，脂代謝紊亂的持續(xù)存在必然會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，并影響糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生時(shí)間，甚至可能加速其進(jìn)展，例如頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度[28]、冠狀動(dòng)脈血管病變[29]等。然而，低血脂狀態(tài)下可產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，目前也尚未發(fā)現(xiàn)Angptl3 基因突變會(huì)影響FHBL2 患者的健康狀態(tài)[30]。由此，靶向抑制Angptl3 可能為我們調(diào)糖、降脂治療提供了新思路，若進(jìn)一步探索Angptl3 與各代謝疾病的關(guān)聯(lián)及作用機(jī)制，將對(duì)今后血脂異常、糖代謝異常、甲狀腺功能障礙等疾病的防控和治療有很重要的臨床意義，是一項(xiàng)造福臨床患者的有益研究。