高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變診治的研究進展

方明輝，葉元

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林)

0 引言

宮頸癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率居第二位，全世界每年新發(fā)病例約50萬，占所有癌癥新發(fā)病例的5%，其中80%以上在發(fā)展中國家[1]。全球每年死于宮頸癌的婦女超過26萬，并且主要在中、低收入國家[2]。中國是最大的發(fā)展中國家，全國每年新發(fā)子宮頸癌病例數(shù)估計為10.20萬例，宮頸癌死亡病例數(shù)估計為3.04萬例[3]。顯然宮頸癌已經(jīng)是危害我國女性健康的惡性腫瘤之一。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)被視為宮頸癌前病變，與宮頸癌密切相關(guān)，其發(fā)生部位在宮頸轉(zhuǎn)換區(qū)，按病變深度可分為 CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ，其中CINⅡ、CINⅢ為高級別CIN，而作為分級中最高級別的CINⅢ，其將進一步發(fā)展為宮頸浸潤癌。也因此WHO子宮頸癌綜合防治基本實踐指南強調(diào)了對CINⅢ的治療來抑制宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展[4]。故臨床上對高級別病變的診治來宮頸癌顯得格外重要。本文就CINⅢ的診斷方法及目前為止各種CINⅢ治療方式進行綜述，并比較各種治療方式的優(yōu)缺點，以期找到各類患者最佳的個體化治療方式，最終達到減少宮頸癌對女性健康的危害。

1 診斷

CINⅢ無典型的臨床表現(xiàn)，通常臨床檢查難以診斷，臨床上診斷遵循細胞學(xué)(液基細胞學(xué))和(或)人乳頭瘤病毒(hrHPV)DNA檢測、陰道鏡檢查、宮頸組織活檢的“三階梯”程序。組織病理學(xué)檢查可對CIN進行分級，并明確CIN的診斷。目前臨床上得到廣泛認可的組織病理學(xué)診斷方法主要有3種，第1種是宮頸多點活檢，傳統(tǒng)宮頸多點活檢有一定盲目性，不能準確鉗取到病變部位，易造成漏診，傳統(tǒng)的活檢方法在有陰道鏡設(shè)備的醫(yī)院，已被陰道鏡下活檢取代，通過陰道鏡直接觀察病變部位，最終綜合判定病變組織及可疑病變組織，再對該區(qū)域進行多點活檢，送檢標本應(yīng)包括病變組織及其周圍組織。陰道鏡下宮頸活檢可提高活檢陽性率和準確率[5]。第2種是宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage，ECC)，是指通過刮取宮頸管內(nèi)膜進行病理檢查。當患者病灶位于宮頸管內(nèi)，陰道鏡活檢易漏診，另外宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)移的患者，活檢部位難以準確，也易造成漏診[6]。故ECC可以確定宮頸管是否有病變，CINⅢ是否累及宮頸管。ECC可以更好地對簡單的陰道鏡檢查進行補充，是臨床上使用較多的一種輔助細胞學(xué)特異性檢測方法。第3種是宮頸錐切術(shù)，因其能獲得更多可疑病變組織，更有利于病理檢查，故其準確性較多點活檢更高[7],顯著提高了CINⅢ檢測的可靠性。但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，陰道鏡下宮頸多點活檢有一定的漏診率，宮頸環(huán)形大部切除術(shù)可彌補陰道鏡檢查的不足之處[8]。采用錐切術(shù)優(yōu)點主要在于擴大檢測范圍，更好的進行宮頸鱗柱交界檢測和觀察，補充了陰道鏡觀測區(qū)域有限的不足。與陰道鏡下宮頸活檢相比，宮頸錐切術(shù)操作復(fù)雜、費用高、手術(shù)時間長、出血多、創(chuàng)傷較大，雖在宮頸上皮內(nèi)瘤變檢測中占據(jù)權(quán)威地位，但并非為診斷CINⅢ的首選方式。

2 治療

2.1 宮頸環(huán)形電切術(shù)

宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electerosurgical excision procedure，LEEP)是1989年引進的在陰道鏡下治療宮頸病變的一種方法，是近些年來發(fā)展起來的相當便宜、安全的在局麻下操作的門診手術(shù)[9]。該手術(shù)采用高頻電刀快速切除宮頸移行帶及周圍的宮頸組織。通常采用環(huán)形線圈的直徑為20mm，切除病灶的深度約為15mm。LEEP可以連續(xù)而完整的切除宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，因此用于病理檢查的宮頸標本得以保留連續(xù)而完整。LEEP還具有手術(shù)操作簡單，宮頸切割速度快、創(chuàng)傷較小、手術(shù)時間短、出血少、安全有效，術(shù)后恢復(fù)快、操作可在門診進行等優(yōu)點。同樣LEEP也存在缺點，因環(huán)形錐切的組織較淺，容易殘留宮頸病灶，并且切緣陽性率高，經(jīng)常需二次治療；國外有研究[10]指出,LEEP術(shù)后早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)總體風(fēng)險增加，切除的椎體深度與出生時胎齡呈顯著線性反比關(guān)系，但與橫徑和椎體體積無顯著線性反比關(guān)系；LEEP術(shù)后病理診斷可被其切緣碳化標本所影響，最后可能造成對病理診斷及切緣判定的精確度要求更高的CINⅢ患者治療不足。因此對于宮頸病變范圍較大、陰道鏡檢查不滿意的CINⅢ患者不主張采用LEEP術(shù)。但對于年輕且有生育要求的CINⅢ患者，由于LEEP在手術(shù)操作及并發(fā)癥發(fā)生率方面具有一定優(yōu)勢；在術(shù)后的宮頸癌篩查隨訪及二次手術(shù)方面，LEEP也更值得推薦。

2.2 宮頸冷刀錐切術(shù)

宮頸冷刀錐切術(shù)(cold knife conization，CKC)是治療宮頸病變的一種傳統(tǒng)的方法，其安全性和臨床價值是獲得證實和認可的，是目前臨床上常用的治療CINⅢ的方法之一。CKC是一種使用解剖刀由外向內(nèi)錐形切除宮頸組織的手術(shù)，其錐切深度達到宮頸間質(zhì)，錐高15-20mm。CKC既可明確宮頸的病變性質(zhì)，又可以切除宮頸病灶作為一種治療方式，具有診斷和治療的雙重價值。CKC能較大范圍切除宮頸病變并能較完整保留錐切標本，使用解剖刀避免對手術(shù)切緣產(chǎn)生熱損傷或燒灼傷，因此充分保證了病理診斷結(jié)果的準確性，為臨床提供充分的、準確的病理分級、病變范圍及程度，而且該術(shù)式能在去除病灶的同時保留了患者生育功能[11]?？梢奀KC在盡可能的切除宮頸病變組織的同時保留子宮，有效預(yù)防治療過度和治療不足的發(fā)生。CKC缺點在于術(shù)后感染、術(shù)中術(shù)后出血及宮頸粘連等并發(fā)癥發(fā)生率均較高[12]。LEEP刀突出優(yōu)勢使其在臨床上廣泛應(yīng)用，且有meta研究[13]分析了LEEP、CKC，提出CKC治療后的早產(chǎn)和低出生體重風(fēng)險顯著高于LEEP治療，其原因可能與CKC切除的組織體積大有關(guān)。CKC與 LEEP相比，具有獲得足夠無碳化的原始狀態(tài)的組織標本，標本邊緣診斷明確等優(yōu)點，因此醫(yī)學(xué)界對LEEP能否完全替代CKC仍存在爭議。

2.3 宮頸普通電刀錐切術(shù)

宮頸普通電刀錐切術(shù)(general electrosurgical knife conization，EKC)切除范圍及基本原理與CKC大致相同，不同之處在于處理術(shù)中出血方式，EKC通過電凝宮頸創(chuàng)面取代宮頸縫合止血。然而因電流作用存在錐切標本切緣炭化現(xiàn)象，干擾了病變切緣殘留情況和病變浸潤深度的判讀，影響病理結(jié)果的準確性，醫(yī)療機界并未廣泛應(yīng)用。為減小切緣碳化對病理結(jié)果判斷的影響，在原有的基礎(chǔ)上進行了改良，錐切前向?qū)m頸注射氯化鈉溶液和腎上腺素混合液以減少創(chuàng)面滲血；宮頸筋膜內(nèi)注入稀釋的垂體后葉素，減少術(shù)中出血，盡可能達到減輕電流對送檢標本的碳化作用，最大程度的降低對術(shù)后病理結(jié)果判讀的影響。并且改良宮頸電刀錐切術(shù)具有較好的切除和宮頸成型效果，減少了手術(shù)時長，有效降低術(shù)中術(shù)后感染、及宮頸粘連等并發(fā)癥的發(fā)生[14]，是一種切凈率高的治療CINⅢ的方法，并且其對宮頸微小浸潤癌、局部早期浸潤癌和腺癌的診斷率高[15]；與LEEP相比，改良EKC手術(shù)用時和術(shù)中出血量接近，具有和LEEP一樣的安全性和操作性，并且能獲得更大的病理標本，切緣陽性率方面低于LEEP[16]，值得臨床借鑒和推廣。

2.4 宮腔鏡宮頸錐切術(shù)

宮腔鏡宮頸錐切術(shù)(transcervical rsection of cervical lesion, TCRC)是近幾年發(fā)展起來的一種新興微創(chuàng)手術(shù)，目前國內(nèi)只有少數(shù)醫(yī)院應(yīng)用。TCRC是使用宮腔鏡電切環(huán)進行宮頸錐切，鏡體進入宮頸管內(nèi)，在宮腔鏡直視下順時針從宮頸組織學(xué)內(nèi)口向外切除一周，切除病變宮頸后無需縫合而以滾球電凝創(chuàng)面止血。TCRC借助宮腔鏡進入宮頸管發(fā)現(xiàn)并準確切除宮頸病變，同時完成診斷及治療，起到診斷、治療雙重作用。術(shù)后宮頸愈合，攣縮，宮頸變光滑，還可以同時對宮頸裂傷，頸管外翻、肥大等進行整形，達到美觀、治療的效果[17]。對于CINⅠ、Ⅱ級患者，LEEP手術(shù)優(yōu)于TCRC，LEEP不能切到的深度而TCRC可達到并切除，因其進入宮頸管電切操作目的性強、止血準確，尤適用于CINⅢ級患者[18]。并且有研究[19]表明TCRC能夠徹底切除CINⅢ患者的宮頸病變，有效降低 CIN 的復(fù)發(fā)率，能夠較完好的保存宮頸機能，保留患者生育能力，是一個較為有效的手術(shù)方法，值得在臨床推廣使用。同樣，TCRC也存在一些明顯的缺點，例如組織碎片化和局部熱效應(yīng)均可能影響術(shù)后病理診斷，目前臨床應(yīng)用上能否替代其他宮頸錐切術(shù)尚存在一定的爭議。

2.5 宮腔鏡輔助宮頸冷刀錐切術(shù)

宮腔鏡輔助宮頸冷刀錐切術(shù)(hysteroscopic coagula tion adjuvant coldknifeconization, HCKC)是隨著先進的宮頸上皮內(nèi)瘤變診斷技術(shù)的引入，而逐漸發(fā)展而來的一種較新型的錐切方式。HCKC是在CKC基礎(chǔ)上發(fā)展而來，錐切方法、錐切范圍及錐切深度與CKC大致相同，CKC通過宮頸縫合達到止血目的，HCKC無需縫合宮頸而是通過置入宮腔鏡，在宮腔鏡直視下電凝宮頸錐切術(shù)后創(chuàng)面止血，不僅保留了CKC的優(yōu)點，而且增加了宮腔鏡直視下電凝止血的好處。因電凝部位為錐切術(shù)后的宮頸創(chuàng)面，送病理診斷的宮頸組織未受碳化作用，可見宮腔鏡電凝對最后病理結(jié)果無影響。HCKC術(shù)后可通過宮腔鏡檢查宮頸錐切范圍，必要時可以補充切除宮頸病變。有研究[20]表明，HCKC與傳統(tǒng)的CKC對比，HCKC治療CINⅢ止血效果更確切，可明顯減少術(shù)中出血量、縮短手術(shù)時長、降低術(shù)后出血率、提高高危型HPV轉(zhuǎn)陰率，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對較低等優(yōu)點。但目前該技術(shù)的臨床應(yīng)用相對較少，無明確的指南支持，尚未得到廣泛的應(yīng)用。

2.6 子宮頸切除術(shù)

子宮頸切除術(shù)是經(jīng)陰道實施的介于錐切和全子宮切除術(shù)之間的一種手術(shù)方式。在充分暴露宮頸后，距宮頸外口上10～15mm處做一橫形切口，并向兩側(cè)及后方延伸切開，切口呈環(huán)形，切透黏膜層，切除宮頸后縫合[21]。宮頸切除術(shù)的手術(shù)范圍大，可能損傷臨近器官，手術(shù)操作相對復(fù)雜，患者創(chuàng)傷較大，目前臨床上已比較少用。主要用于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女，宮頸及陰道均不同程度萎縮，宮頸陰道部明顯短縮，甚至完全消失，宮頸與陰道穹隆失去明顯界限，或大面積 CINⅢ、CINⅡ～Ⅲ錐切術(shù)后或LEEP 術(shù)后復(fù)發(fā)、病變殘存、切緣陽性不適于再行宮頸錐切術(shù)的患者[22]。宮頸切除術(shù)最主要的優(yōu)點在于對于不適合宮頸錐切的患者，保留了子宮，保留了生育功能。子宮頸切除術(shù)缺點在于其切除大部分宮頸組織，造成宮頸解剖的改變，對宮頸機能產(chǎn)生影響，降低了宮頸的防御能力，宮頸支撐作用減弱，使術(shù)后胎膜早破和早產(chǎn)概率升高[23]。

2.7 全子宮切除術(shù)

全子宮切除術(shù)是治療CINⅢ的一種傳統(tǒng)方式，但隨著近年來人們對微創(chuàng)治療理念的提高和人們對生活質(zhì)量的高層次要求，CINⅢ治療首選全子宮切除術(shù)是不被接受的。在病灶復(fù)發(fā)或者病灶持續(xù)性存在的情況下可考慮使用全子宮切除術(shù)[24]。有文獻[25]指出絕經(jīng)后女性的宮頸鱗柱交界退縮，使宮頸病變多位于宮頸管內(nèi)。因此絕經(jīng)后宮頸萎縮，穹窿消失造成錐切困難的患者，可直接進行子宮全切除術(shù)。其優(yōu)點主要是切除整個子宮，無病變復(fù)發(fā)風(fēng)險。筋膜外全子宮切除術(shù)操作復(fù)雜，手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)慢，有研究[26]還指出其可能會導(dǎo)致患者卵巢功能損傷、改變患者的體內(nèi)激素水平，使患者提前出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征，出現(xiàn)血脂變化，骨質(zhì)丟失、增加冠心病發(fā)病率、造成盆底功能障礙、性生活質(zhì)量下降，同時因患者切除子宮喪失生育功能，給患者造成不可逆的生理及心理上負面影響。

2.8 保守治療

保守治療常見于妊娠期和合并癥多無法耐受手術(shù)的CINⅢ患者，通常使用定期細胞學(xué)檢查和陰道鏡檢查評估患者的病變級別，以確定下一步的治療方案。針對合并癥多無法耐受手術(shù)的患者，應(yīng)充分保證患者的生命安全，在患者無法承受麻醉及手術(shù)打擊前，先采用保守治療，待患者合并癥得到有效控制，能耐受時再決定采用何種手術(shù)治療方式。對于妊娠期女性，根據(jù)美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)會(ASCCP)發(fā)布的2012年宮頸癌篩查指南，妊娠期CINⅢ轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌的幾率較小，因此妊娠期間沒有宮頸浸潤癌表現(xiàn)者，不建議終止妊娠，可以每12周行一次宮頸細胞學(xué)檢查和陰道鏡檢查，待分娩6周后，根據(jù)細胞學(xué)及陰道鏡檢查結(jié)果重新評估宮頸病變，并根據(jù)病變程度，按非妊娠時處理。妊娠期保守治療的不足之處在于，雖然妊娠并不是加速宮頸病變的因素，但對于妊娠期CINⅢ患者有可能造成治療不足，導(dǎo)致其發(fā)展成浸潤癌，延誤治療。

3 小結(jié)

綜上所述，上述為CINⅢ診斷和治療的常見處理方式。CINⅢ診斷是結(jié)合宮頸癌篩查結(jié)果，以宮頸組織病理學(xué)檢查明確，而病理學(xué)檢查目前廣泛應(yīng)用陰道鏡下宮頸多點活檢。組織病理學(xué)檢查明確診斷CINⅢ后，采用何種治療方式，以實現(xiàn)個體化治療，必須綜合考慮治療效果和患者年齡、生育情況、病變范圍以及技術(shù)條件。目前指南建議宮頸錐切適用于CINⅢ治療，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，產(chǎn)生了多種多樣的宮頸錐切術(shù)式，各有優(yōu)缺點，然而最佳的宮頸錐切術(shù)式尚未有定論，仍然需要大量臨床研究去進一步證實。在CINⅢ治療中CKC、TCRC、HCKC、LEEP、EKC均有一定的手術(shù)療效。對于宮頸病變面積較大則建議行CKC，有宮腔鏡錐切設(shè)備的醫(yī)院可行HCKC。相對而言，CKC和HCKC可以更好的觀察標本切緣情況，而TCRC因錐切的組織碎片化，可能會影響對病情的進一步評估；HCKC保留了CKC的優(yōu)點，并結(jié)合了宮腔鏡的優(yōu)勢，是相對理想的一種錐切方式。對于年輕、有生育要求的CINⅢ患者的治療，治療的目的是確保清晰的切除邊緣，同時盡量減少對正常宮頸組織的切除，當排除宮頸管受累后可選擇LEEP、TCRC。對于要求保留生育功能、子宮頸陰道部短縮、病變范圍較大、LEEP 或 CKC 術(shù)后復(fù)發(fā)或病變殘留但無法采用錐切術(shù)的患者，可選擇宮頸切除術(shù)。對于宮頸穹隆萎縮及宮頸管回縮的絕經(jīng)后女性，即使是行宮頸錐切術(shù)，有時也無法得到滿意的結(jié)果，可行全子宮切除。而對于妊娠期患者可先行保守治療，待分娩后再根據(jù)檢查結(jié)果按非妊娠期治療方式處理。