新型冠狀病毒肺炎相關(guān)急性腎損傷的研究進(jìn)展

鄧丹芳 王小琴

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)（武漢430061）；2湖北省中醫(yī)院，湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，湖北省中醫(yī)藥研究院（武漢430074）

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）對(duì)世界公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重的威脅［1-2］。雖然彌漫性肺泡損傷和急性呼吸衰竭是本病的主要特征，腎臟作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）高表達(dá)器官，也是嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）入侵的重要靶器官，且重型及危重癥型患者相關(guān)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是COVID-19 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［3］，因此，關(guān)注COVID-19相關(guān)急性腎損傷至關(guān)重要。筆者梳理近4個(gè)月來文獻(xiàn)中COVID-19相關(guān)急性腎損傷特征、發(fā)病機(jī)制及治療情況等，以期深入認(rèn)識(shí)COVID-19相關(guān)AKI，并為開展深入臨床、實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 SARS-CoV-2 與COVID-19

COVID-19 是由SARS-CoV-2 感染引起的一類急性傳染病，除主要表現(xiàn)為急性呼吸系統(tǒng)病變外，還可累及腎臟、肝臟、胃腸、心血管、神經(jīng)等多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。該病毒是繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronaviru，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）之后的第3 種可引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的β-冠狀病毒，與SARS-CoV 和MERS-CoV 分別具有79%和50%的同源性［4］。該病毒為26～32 kb 的線性單股正鏈RNA 病毒，包含棘突蛋白（spike，S）、膜蛋白（membrane，M）、核衣殼蛋白（nucleocapsid，N）和包膜蛋白（envelope，E）等4個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白［5］。與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2通過S 蛋白與細(xì)胞表面受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合進(jìn)入靶細(xì)胞，引起損傷［6］。

2 COVID-19 相關(guān)急性腎損傷

COVID-19 所累及的器官與ACE2 的器官分布有關(guān)［7］，隨著臨床病例資料的積累，發(fā)現(xiàn)腎臟是SARS-CoV-2 感染的肺外靶器官之一。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 感染可引起腎小管損傷及腎小球?yàn)V過功能異常。CHENG 等［3］發(fā)現(xiàn)43.9%的患者出現(xiàn)蛋白尿（1+～3+），26.7%患者出現(xiàn)血尿（1+～3+），血清肌酐升高、血尿素氮升高、腎小球?yàn)V過率下降的發(fā)生率分別為14.4%、13.1%和13.1%。腎臟CT 影像表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)密度降低，提示腎臟存在炎癥和水腫情況［8］。病理上，姚小紅等［9］發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞水腫、空泡變性、脫落，管腔內(nèi)可見蛋白管型和色素管型；腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，球囊腔內(nèi)見少量蛋白性滲出物，毛細(xì)血管內(nèi)可見透明血栓。

GUAN 等［10］研究表明COVID-19 患者AKI 發(fā)生率為0.5%，且AKI 是復(fù)合終點(diǎn)事件的影響因素之一。華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院對(duì)52例重癥COVID-19 患者的研究數(shù)據(jù)顯示，幸存病例AKI 發(fā)生率為15%，死亡病例AKI 發(fā)生率高達(dá)37.5%，AKI總發(fā)生率為29%［11］，且研究［12］發(fā)現(xiàn)合并AKI 的COVID-19 患者病死率更高。另外，研究［13］發(fā)現(xiàn)COVID-19 相關(guān)AKI 發(fā)病率與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且年齡大、合并慢性腎臟疾病的患者更容易并發(fā)AKI。因此，關(guān)注COVID-19 相關(guān)AKI 對(duì)于提高COVID-19 患者救治率、降低病死率至關(guān)重要。

3 COVID-19 相關(guān)急性腎損傷的可能機(jī)制

3.1 病毒直接攻擊SARS-CoV-2 與SARS-CoV 均通過S 蛋白與ACE2 結(jié)合進(jìn)入靶細(xì)胞，引起損傷，且SARS-CoV-2 與ACE2 具有更高親和力［6，14］。免疫組化發(fā)現(xiàn)，ACE2 蛋白在腎臟，尤其是腎小管細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯較高［15］，且經(jīng)人體組織RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，ACE2 在腎臟中的表達(dá)量近乎肺臟的100 倍［16］。SARS-CoV-2 可通過與ACE2 結(jié)合而進(jìn)入腎小管細(xì)胞，從而引起細(xì)胞毒性和腎功能異常。有學(xué)者在COVID-19 死者腎臟原位檢測(cè)到病毒核衣殼蛋白并發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 抗原積累于腎小管，證實(shí)SARS-CoV-2 直接感染人的腎臟，誘導(dǎo)AKI 并促進(jìn)病毒在體內(nèi)的傳播［17-18］。

3.2 ACE2 表達(dá)下調(diào)ACE2 是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的重要組成部分，經(jīng)典RAS ACE-AngⅡ-AT1R 調(diào)節(jié)軸和ACE2-Ang 1-7-MasR 反調(diào)節(jié)軸在維持人類體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)扮演重要角色。研究［19-20］表明，RAS ACE-AngⅡ-AT1R 調(diào)節(jié)軸的主要作用是增加交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張，引起血管收縮，增加血壓，并促進(jìn)炎癥、纖維化等，而ACE2-Ang 1-7-MasR 反調(diào)節(jié)軸可以拮抗這些作用。ACE2 表達(dá)下調(diào)，則AngⅡ水平升高，加劇血管收縮效應(yīng)，抑制血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致腎臟血管舒縮功能障礙、腎臟缺血灌注不足等腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，最終致腎小球?yàn)V過率下降，引起腎功能損傷。

LI 等［21］研究表明，SARS 并發(fā)ARDS 與SARSCoV 感染導(dǎo)致ACE2 表達(dá)下調(diào)有關(guān)，而COVID-19患者和SARS 患者在肺部均具有典型的ARDS 病理表現(xiàn)，SARS-CoV-2 和SARS-CoV 可能具有相似的發(fā)病機(jī)制。TIKELLIS 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病中，腎小管ACE2 表達(dá)下調(diào)與蛋白尿和腎小管損害存在相關(guān)性，且進(jìn)一步抑制ACE2 能加重腎臟損害［23］，而重組ACE2 在降血壓同時(shí)能減輕對(duì)腎臟的損傷［24］。因此，推測(cè)COVID-19 相關(guān)AKI 或許與SARS-CoV-2 感染致使ACE2 活性降低，AngⅡ/ACE2 調(diào)節(jié)軸失衡有關(guān)。

3.3 細(xì)胞因子釋放綜合征細(xì)胞因子釋放綜合癥（cytokine release syndrome，CRS）也稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，即機(jī)體感染后引起病毒復(fù)制、大量炎癥細(xì)胞浸潤、促炎細(xì)胞因子水平升高或趨化反應(yīng)增強(qiáng)［25］。分別發(fā)表于JAMA 和Lancet 雜志的兩篇關(guān)于COVID-19 報(bào)道均記錄了CRS 的發(fā)生［26-27］。與SARS、MERS 一樣，ARDS 是COVID-19 的主要死亡原因，而ARDS 的主要機(jī)制之一是CRS，機(jī)體感染后釋放大量的促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-18、IL-33、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNFα、TGF-β等）和趨化因子（CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8～10 等）［25-26，28-29］，發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)，從而啟動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)的猛烈攻擊，導(dǎo)致ARDS 和多器官功能衰竭，甚至死亡。故COVID-19 相關(guān)AKI 可能與CRS 爆發(fā)后引起腎內(nèi)炎癥、血管通透性增加、血容量減少等有關(guān)。

3.4 免疫損傷介導(dǎo)SARS-CoV-2 感染機(jī)體后持續(xù)的抗原提呈誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答，而過度激活的免疫反應(yīng)也可能引起AKI，加重患者的病情，致其死亡。XU 等［30］通過對(duì)1例COVID-19 死亡患者外周血的研究發(fā)現(xiàn)，外周血CD4+和CD8+T 細(xì)胞呈過度活化（呈雙陽性分?jǐn)?shù)：CD4 3.47%、CD8 39.4%）且計(jì)數(shù)顯著減少，CD4+T 細(xì)胞所含高促炎因子CCR6+Th17 增多，CD8+T 細(xì)胞含有高濃度細(xì)胞毒性顆粒，其中31.6%的細(xì)胞穿孔素陽性，64.2%的細(xì)胞顆粒溶素陽性，有30.5%的細(xì)胞顆粒溶素和穿孔素雙陽性，證實(shí)T 細(xì)胞過度活化介導(dǎo)嚴(yán)重的免疫損傷。此外，部分COVID-19 重癥患者血液中的細(xì)胞因子水平較高，有些細(xì)胞因子還能加劇免疫反應(yīng)，如IL-6 作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可以募集巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞增強(qiáng)炎癥反應(yīng)同時(shí)，也會(huì)破壞正常的細(xì)胞。病毒與細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致免疫介質(zhì)的大量釋放，受感染細(xì)胞會(huì)促進(jìn)大量趨化因子和細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-21、TNF-β和MCP-1 等的分泌，進(jìn)一步誘導(dǎo)CRS、ARDS、彌漫性器官受累等［31-32］。

3.5 器官串?dāng)_SARS-CoV-2 感染可引起全身炎癥，導(dǎo)致高?；颊叨嗥鞴俟δ苷系K。研究［33］表明，COVID-19 的肺泡和腎小管損害存在相關(guān)性，一項(xiàng)包括357例既往無CKD 或AKI 的ARDS 回顧性研究表明，肺炎是83%的患者發(fā)生ARDS 的原因，68%的患者出現(xiàn)了AKI。此外，AKI 的嚴(yán)重程度與年齡、體質(zhì)量指數(shù)，糖尿病、心力衰竭史，高氣道反應(yīng)和多器官衰竭有關(guān)。另外，細(xì)胞因子的過度釋放也與肺-腎雙向損傷有關(guān)，受損的腎小管上皮能促進(jìn)IL-6 的上調(diào)，而在人類和動(dòng)物的研究中，AKI 中血清IL-6 濃度升高與肺泡-毛細(xì)血管通透性增加和肺出血有關(guān)［34］。ARDS 也可能導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧，進(jìn)一步損害腎小管細(xì)胞。心腎串?dāng)_可能對(duì)COVID-19 相關(guān)AKI 也有影響，CRS 心肌病和急性病毒性心肌炎均可導(dǎo)致腎靜脈充血、低血壓和腎灌注不足，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低。

3.6 全身作用重癥、危重癥COVID-19 患者并發(fā)感染性休克，一方面低血壓導(dǎo)致腎灌注不足；另一方面，在積極擴(kuò)充血容量的同時(shí)導(dǎo)致正性液體平衡，加劇腎靜脈充血均可能與AKI 的發(fā)生有關(guān)。此外，缺氧、橫紋肌溶解癥［35］、代謝性酸中毒和高鉀血癥［36］也會(huì)加劇腎損害發(fā)生AKI。

4 COVID-19 相關(guān)急性腎損傷的治療

4.1 西醫(yī)治療根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》以下簡稱“第七版方案”）［37］及《新型冠狀病毒感染合并急性腎損傷診治專家共識(shí)》［38］，COVID-19 合并AKI 的治療包括：一般治療、抗病毒治療、腎臟替代治療及其他療法，重型及危重型患者應(yīng)維持器官功能和循環(huán)支持，必要時(shí)盡快考慮體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。（1）抗病毒治療：可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等藥物。而據(jù)已有臨床報(bào)道，抗病毒藥物在部分改善患者癥狀同時(shí)，也可導(dǎo)致包括AKI 等在內(nèi)的不同程度的不良反應(yīng)［39-40］。另外既往有報(bào)道磷酸氯喹500 mg/d的劑量血漿藥物濃度即可超過EC90（6.90 μmol/L）［41］，因此在缺乏臨床驗(yàn)證有效的治療方法時(shí)，需要進(jìn)一步摸索，觀察劑量范圍與安全性，進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對(duì)癥處理，避免因藥物引起的機(jī)體損害。（2）持續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）：基于CRRT 通過清除潛在的有害毒素并穩(wěn)定代謝和血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的優(yōu)勢(shì)，及時(shí)開展CRRT 對(duì)于COVID-19 合并AKI等重癥患者意義重大。研究［42］表明，膿毒癥采用高容量血液濾過治療6 h 后，能顯著降低IL-6 水平（P＜0.05），且改善全身性器官衰竭評(píng)分，提示CRRT 在救治COVID-19 合并AKI 等重癥患者中可能發(fā)揮重要作用。（3）糖皮質(zhì)激素：據(jù)第七版方案，根據(jù)氧合指標(biāo)及影像學(xué)進(jìn)展情況，可酌情短期內(nèi)使用小劑量糖皮質(zhì)激素。HUANG 等［43］通過甲潑尼龍沖擊治療COVID-19 患者，能改善臨床癥狀，有助于患者病情穩(wěn)定，而大劑量能抑制免疫功能，延緩病毒清除，因此使用時(shí)應(yīng)注意劑量、療程及關(guān)注并發(fā)癥。（4）其他療法：康復(fù)期血漿治療COVID-19 患者目前還處于探索階段，存在輸血服務(wù)人員感染及其他病毒通過輸血傳播等風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待恢復(fù)期血漿治療。IL-6 單抗托珠單抗是阻斷COVID-19 CRS 的有效藥物，目前也處于臨床試驗(yàn)階段（ChiCTR2000029765）。

4.2 中醫(yī)治療COVID-19 屬于中醫(yī)學(xué)“瘟疫”范疇，與感染疫氣有關(guān)，傳染性強(qiáng)，且易發(fā)生變證。無論是“寒濕疫”［44］還是“濕毒疫”［45］，病機(jī)均關(guān)乎“濕”。COVID-19 相關(guān)AKI 是內(nèi)外因相互作用的結(jié)果。劉清泉等［46］認(rèn)為，早期治療以宣肺透邪、芳香化濁、清熱解毒等法為主，防止病邪深入；而對(duì)于重癥、危重癥患者，可配合清心開竅、益氣固脫、熄風(fēng)涼血養(yǎng)陰等治法；恢復(fù)期則采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)法清除余邪，扶助正氣。另外，已篩選出中醫(yī)藥干預(yù)COVID-19 的有效方劑三藥（金花清感顆粒、連花清瘟顆粒/膠囊、血必凈注射液）、三方（清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方）［47］，其中，清肺排毒湯因通過多成分、多靶標(biāo)起到整體調(diào)節(jié)作用，有效抑制內(nèi)毒素的產(chǎn)生，避免或者延緩炎癥風(fēng)暴的發(fā)生，被列入中醫(yī)臨床治療期首選，且國家衛(wèi)健委辦公廳、國家中管局推薦在中西醫(yī)結(jié)合救治新冠肺炎中使用清肺排毒湯，已在全國28 個(gè)省市使用，總體有效率達(dá)90%以上［48］。中成藥血必凈對(duì)于降低炎癥反應(yīng)、炎癥風(fēng)暴、凈化血液、清除細(xì)胞因子起到了很重要的作用。其他如巴元明等擬定的“肺炎1 號(hào)”（柴胡陷胸湯加減）在治療新冠肺炎451例多中心臨床研究［49］顯示，臨床治愈率達(dá)到95.34%，除改善主要癥狀外，還能促進(jìn)核酸轉(zhuǎn)陰及肺部病灶吸收，降低輕型、普通型向重癥、危重癥轉(zhuǎn)化。盡管中醫(yī)辨證治療發(fā)揮個(gè)體化治療方案及整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，且中藥通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用，但COVID-19 相關(guān)AKI 患者應(yīng)盡量避免具有腎毒性的藥物。

4.3 中西醫(yī)結(jié)合治療大量臨床實(shí)踐證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合在此次重癥及危重癥患者救治中均發(fā)揮了良好作用，除改善主要癥狀和有關(guān)指標(biāo)外，還可以減少重癥向危重癥的發(fā)展，促進(jìn)重癥向輕癥的轉(zhuǎn)變，降低病死率。鄭小豐等［50］對(duì)81例COVID-19 患者采用克力芝與阿比多爾聯(lián)合中醫(yī)辨證治療后發(fā)生急性腎臟損害較輕，提示發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)可能避免COVID-19 患者發(fā)生嚴(yán)重的腎損害。李曠宇等［51］研究報(bào)道，常規(guī)治療與常規(guī)治療聯(lián)合清肺排毒湯加減治療COVID-19 患者治愈率分別為83.33%和90.00%，聯(lián)合用藥組患者住院天數(shù)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），且發(fā)熱、咳嗽及肺部CT 好轉(zhuǎn)時(shí)間顯著縮短（P＜0.05）。另外，董浩旭等［52］報(bào)道患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后，發(fā)熱及其他癥狀得到控制，核酸檢測(cè)陰性，且肺部病灶較前好轉(zhuǎn)，未向重癥及危重癥轉(zhuǎn)化，提示及時(shí)中藥干預(yù)、中西醫(yī)結(jié)合治療，有利于患者病情好轉(zhuǎn)。中西醫(yī)結(jié)合治療有助于改善癥狀，阻止疾病進(jìn)程，但仍需警惕不當(dāng)聯(lián)合增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如血必凈主要成分為活血化瘀類藥物，應(yīng)避免與抗凝藥聯(lián)用，如聯(lián)用則應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

5 小結(jié)

腎臟作為ACE2 高表達(dá)器官也是COVID-19 的肺外靶器官之一，且COVID-19 相關(guān)AKI 是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，因此，COVID-19 相關(guān)AKI不容忽視。尿沉渣、腎功能等檢查可作為風(fēng)險(xiǎn)篩查手段之一，早期識(shí)別患者，及時(shí)處理，有利于疫情的防控。COVID-19 相關(guān)AKI 發(fā)病機(jī)制可能與病毒直接攻擊、ACE2 表達(dá)下調(diào)、細(xì)胞因子風(fēng)暴、免疫損傷等有關(guān)，但確切分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究，需要多學(xué)科協(xié)作。目前尚無針對(duì)COVID-19 的特效藥物，在特效藥物和疫苗出現(xiàn)前，重癥患者在采取抗病毒、糖皮質(zhì)激素等治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡早行ECMO、CRRT 等體外臟器支持療法，而目前缺乏大規(guī)模且設(shè)計(jì)良好的RCT，因此臨床和研究均應(yīng)重視治療藥物的療效、療程和安全性評(píng)估，甄別藥物不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，同時(shí)發(fā)揮西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高COVID-19 患者的治愈率，降低病死率。