張亞軍，樊貞瑜，李 俊，田 成，程計(jì)林

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心消化內(nèi)科，上海 201508

2019年底，不明原因肺炎病例自出現(xiàn)就擴(kuò)增迅猛，在全國(guó)甚至全世界蔓延[1-3]。對(duì)此，世界衛(wèi)生組織發(fā)布此次疫情為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。在排除流感、禽流感、腺病毒、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)等的可能后，該致病源被鑒定為一種新的冠狀病毒，世界衛(wèi)生組織于2020年1月31日將其命名為2019-nCoV[4]。2020年2月11日，基于植物學(xué)、分類學(xué)和既定做法，2019-nCoV被國(guó)際病毒分類委員會(huì)正式命名為SARS-CoV-2[5]。同時(shí)，世界衛(wèi)生組織將SARS-CoV-2引起的疾病命名為COVID-19[6]。

最新數(shù)據(jù)顯示，截至北京時(shí)間2020年4月23日，國(guó)內(nèi)已報(bào)道8萬(wàn)多例感染患者，目前態(tài)勢(shì)已控制，最新確診病例主要是輸入性病例；國(guó)外累計(jì)確診超過(guò)257萬(wàn)例，其中美國(guó)、西班牙、意大利、法國(guó)、德國(guó)、英國(guó)等均為重災(zāi)區(qū)，且態(tài)勢(shì)有進(jìn)一步擴(kuò)大可能。由于SARS-CoV-2是一種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，對(duì)于該病毒的研究尚處于初始階段，對(duì)于SARS-CoV-2是否會(huì)在消化系統(tǒng)有所表達(dá)及是否可通過(guò)糞口傳播等引起了廣泛關(guān)注和討論，本文主要通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)圍繞SARS-CoV-2及其在消化系統(tǒng)的研究進(jìn)展作一總結(jié)，以期為當(dāng)前的臨床診療提供參考。

1 SARS-CoV-2概述

冠狀病毒(Coronavirus，常簡(jiǎn)寫為CoV)是一種有包膜的單鏈RNA病毒，屬套氏病毒目，冠狀病毒科，冠狀病毒屬。2012年，國(guó)際病毒分類委員會(huì)據(jù)其遺傳學(xué)及血清學(xué)差異將冠狀病毒分為α、β、γ、δ四群，其中β群冠狀病毒又進(jìn)一步分為A、B、C、D四個(gè)組，α、β兩群相較易感染哺乳動(dòng)物，包含了7種對(duì)人類致病的冠狀病毒，它們能感染人類、牲畜和許多其他野生動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)、胃腸道、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7]，分別為HCoV-OC43、HCoV-229E、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2[8-13]；而γ、δ兩群則主要感染禽類。

2002至2003年SARS爆發(fā)以來(lái)，相繼出現(xiàn)的對(duì)人類有高致病性的冠狀病毒均造成了嚴(yán)重的疫情及經(jīng)濟(jì)損失，其中SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2的大規(guī)模流行傳播更是證明了冠狀病毒是可在動(dòng)物及人與人之間傳播的[14]。研究表明，SARS-CoV來(lái)自中華菊頭蝠[15]，MERS-CoV的中間宿主則是單峰駱駝[16]，而造成COVID-19的SARS-CoV-2則屬于蝙蝠SARS樣冠狀病毒和MERS樣冠狀病毒的病毒群，根據(jù)冠狀病毒的系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)，SARS-CoV-2與bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21(同源性80%以上)關(guān)系密切[17-19]。其中SARS-CoV使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ(ACE2)作為細(xì)胞進(jìn)入受體，MERS-CoV使用二肽基肽酶-4(DPP4；也稱為CD26)作為受體，而此次的SARS-CoV-2與SARS-CoV類似，同樣以ACE2作為細(xì)胞受體[20]。還有研究表明，SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2之間有很強(qiáng)的結(jié)合親和力[21]。齊建勛課題組通過(guò)解析SARS-CoV-2的S蛋白R(shí)BD與人細(xì)胞受體ACE2蛋白復(fù)合體2.5埃分辨率晶體結(jié)構(gòu)，清晰地展示了病毒“鑰匙”是如何打開(kāi)人體細(xì)胞“大門鎖”的分子機(jī)制，為后期疫苗及特效藥物的研究可提供一些啟示及幫助(數(shù)據(jù)編號(hào)：NMDCS0000001)。

在一項(xiàng)近9 000例COVID-19病例數(shù)據(jù)研究中顯示[22]，SARS-CoV-2的中位潛伏期為4.75 d，基本傳染數(shù)R0達(dá)3.77，預(yù)估病死率3.06%，老年男性患者為高危人群。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[23]顯示，基于目前流行病學(xué)調(diào)查SARS-CoV-2潛伏期為1～14 d，多為3～7 d，臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、干咳、乏力，少數(shù)出現(xiàn)鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉，多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)病情危重，老年人及伴有基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差。SARS-CoV-2的傳播途徑主要是呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，在相對(duì)封閉環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播可能，由于在糞便及尿中可分離到SARS-CoV-2，應(yīng)注意糞便及尿?qū)Νh(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播。傳染源主要是SARS-CoV-2感染患者，無(wú)癥狀者也可成為傳染源。相關(guān)研究[24-26]顯示，SARS-CoV-2感染的患者多可在鼻咽拭子、痰液及其他呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本中檢測(cè)出新型冠狀病毒核酸(即SARS-CoV-2 RNA)，血象及胸部影像學(xué)也可有明顯表現(xiàn)。

目前為止，尚未出現(xiàn)獲得批準(zhǔn)的用于預(yù)防或治療SARS-CoV-2感染的藥物，并且也缺乏支撐治療決策的臨床數(shù)據(jù)研究。目前對(duì)于SARS-CoV-2感染多以支持治療為主，或基于SARS和MERS研究基礎(chǔ)上，根據(jù)病毒基因組信息和生物信息學(xué)特征指引發(fā)現(xiàn)潛在藥物的思路，在以往藥物中尋找新的發(fā)現(xiàn)，核酸合成抑制劑，如利巴韋林(Ribavirin)+干擾素α[27]和瑞德西韋(Remdesivir，RDV，GS-5734)[28]；蛋白酶抑制劑，如洛匹那韋-利托那韋(Lopinavir and Ritonavir，Kaletra/Aluvia/克力芝)[29]、達(dá)蘆那韋(darunavir，Prezista)[23]和Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶(type Ⅱ transmembrane serine proteases，TMSPSS2)抑制劑[30]；RNA聚合酶抑制劑，如法匹拉韋(favipiravir，Avigan)[31]；膜融合抑制劑阿比朵爾(arbidol，Umifenovir)[32]；復(fù)合型抑制劑白藜蘆醇[33]；基于宿主的藥物研究：干擾素及誘導(dǎo)劑[34]、親環(huán)素抑制劑[35]、糖基化抑制劑[36]、內(nèi)吞作用抑制劑[37]、激酶抑制劑[38]，單克隆抗體[39]及康復(fù)患者血清[40]等。雖然有些藥物經(jīng)臨床試驗(yàn)證明對(duì)抑制病毒效果甚微[41]，也有些藥物在體外試驗(yàn)中對(duì)SARS-CoV-2有較好抑制效果，但體內(nèi)體外環(huán)境不同，或許不能達(dá)到預(yù)期效果，并且由于倫理及其他相關(guān)考慮，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 SARS-CoV-2在消化系統(tǒng)的研究

在SARS-CoV-2感染者中，部分患者出現(xiàn)了消化系統(tǒng)癥狀，如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、厭食或肝損傷等，對(duì)于這些消化系統(tǒng)癥狀是否由SARS-CoV-2引起或病毒是否可通過(guò)消化道傳播便引起了廣泛關(guān)注。下面主要介紹SARS-CoV-2在消化系統(tǒng)如胃腸、肝臟等方面的研究。

2.1 SARS-CoV-2與胃腸《The New England Journal of Medicine》[42]報(bào)道，美國(guó)首例COVID-19患者在住院期間出現(xiàn)惡心、腹瀉及腹部不適等消化道癥狀，并且該患者的糞便中可檢測(cè)到SARS-CoV-2 RNA，隨后又有報(bào)道稱也于糞便及肛拭子中發(fā)現(xiàn)病毒核酸[43]，對(duì)于糞便中是否存在活病毒及病毒是否可通過(guò)糞口途徑傳播引起了各方的關(guān)注。

在以呼吸道癥狀為主的病原體中，如甲乙流病毒、副流感病毒等均未發(fā)現(xiàn)糞口傳播途徑，但此類病原體感染報(bào)告中出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀也鮮見(jiàn)有報(bào)道。在冠狀病毒科中，既往人冠狀病毒如SARS及MERS中尚無(wú)明確通過(guò)糞口傳播途徑的病例[44]，但部分患者可出現(xiàn)腸道癥狀，而馬冠狀病毒存在糞口傳播可能[45]。2020年2月19日，發(fā)表在《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》[46]上的一篇文章指出，在武漢早期的報(bào)道中，有2%～10%的SARS-CoV-2感染者出現(xiàn)了腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，并且需要重癥監(jiān)護(hù)的患者胃腸道癥狀的發(fā)生率更高，說(shuō)明SARS-CoV-2有通過(guò)糞口途徑傳播的可能。

冠狀病毒分為四個(gè)主要屬，SARS-CoV-2與SARS-CoV在基因組序列比對(duì)中具有80%以上的相似度。已有證據(jù)表明，SARS-CoV在干燥條件下最多可存活2周，而在22 ℃～25 ℃和40%～50%的相對(duì)濕度下則可保持5 d的活力。有研究[47]表明，在將SARS-CoV接種到醫(yī)院污水中后，病毒在兩周內(nèi)一直保持有傳染性。同屬于冠狀病毒的MERS-CoV可在溫度20 ℃、相對(duì)濕度40%的條件下，在不同物體的表面上存活48 h。我們已知ACE2受體的結(jié)合親和力是決定病毒感染能力的最重要因素之一，結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)分析顯示，SARS-CoV-2不僅使用ACE2作為感染宿主的受體，而且其對(duì)ACE2受體的利用效率遠(yuǎn)比2003年SARS-CoV病毒株高，進(jìn)一步說(shuō)明SARS-CoV-2有更高的傳染性。由SARS-CoV和MERS-CoV在各種條件下的生存能力我們可推測(cè)，SARS-CoV-2在有利于糞口途徑傳播的條件下也有可能保持存活的能力。

同時(shí)，2020年2月20日，中山大學(xué)第五醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)[48]通過(guò)對(duì)73例SARS-CoV-2感染患者的糞便中病毒RNA的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)53.42%的患者在糞便中病毒RNA檢測(cè)呈陽(yáng)性。23.29%的患者在呼吸道中病毒RNA呈陰性但糞便中仍然呈陽(yáng)性，對(duì)胃、十二指腸和直腸上皮中的ACE2和病毒包膜蛋白的免疫熒光染色也呈陽(yáng)性。該研究結(jié)果為SARS-CoV-2的胃腸道感染提供了證據(jù)，突出了其潛在的糞口傳播途徑。所以作為目前新發(fā)現(xiàn)的一種病毒—SARS-CoV-2，在未進(jìn)一步確認(rèn)流行病學(xué)史及證實(shí)糞便中不存在活病毒之前，糞口途徑傳播是不能完全排除的。最新診療方案[23]也建議我們重視糞便及尿液造成的傳播，所以我們應(yīng)重視SARS-CoV-2糞口傳播的可能性，呼吁人們做好消毒措施，對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)在處理SARS-CoV-2感染患者的糞便和其他污水時(shí)應(yīng)采取嚴(yán)格的消毒措施，減少不必要的感染，謹(jǐn)慎對(duì)待一切可能的傳播途徑。

《JAMA》上的一項(xiàng)研究表明[49]，約10.1%的SARS-CoV-2感染患者在病情初始階段出現(xiàn)腹瀉、惡心。目前為止，關(guān)于SARS-CoV-2的組織病理學(xué)研究數(shù)據(jù)有限。房靜遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)[50]應(yīng)用自己收集的樣本實(shí)施單細(xì)胞測(cè)序得出了正常人和結(jié)直腸腫瘤患者結(jié)腸上皮細(xì)胞ACE2受體表達(dá)情況。研究結(jié)果推測(cè)SARS-CoV-2可能與腸道中的ACE2受體相互作用，進(jìn)而進(jìn)一步損害結(jié)直腸黏膜屏障并增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。鐘南山研究小組在《New England Journal of Medicine》[24]指出，在嚴(yán)重消化性潰瘍患者的食管侵蝕及出血部位可直接檢測(cè)到SARS-CoV-2?！斗ㄡt(yī)學(xué)雜志》預(yù)出版的《新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報(bào)告》[51]指出消化系統(tǒng)損傷情況肉眼觀不明顯，但在小腸出現(xiàn)呈節(jié)段性擴(kuò)張與狹窄相間(類似串珠樣)，至于是個(gè)例還是普遍結(jié)果仍需結(jié)合更多尸檢情況?！渡虾Ｊ?019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[52]指出，在治療過(guò)程中要注意腸道功能的保護(hù)。雖然目前對(duì)于SARS-CoV-2是否侵襲胃腸道及是否存在糞口傳播尚無(wú)明確的官方定論，但我們?nèi)砸?jǐn)慎對(duì)待出現(xiàn)或合并典型或不典型的消化道癥狀的患者，注意患者胃腸道功能的保護(hù)，保護(hù)胃腸微生態(tài)的穩(wěn)定，避免因胃腸黏膜屏障損傷增加炎癥因子的產(chǎn)生，最終出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴。

2.2 SARS-CoV-2與肝臟Huang等[53]及Wang等[49]在研究相關(guān)臨床病例后均得出重癥患者的肝功能指標(biāo)可出現(xiàn)明顯異常?！禠ancet》新型冠狀病毒專題文章報(bào)道[54]，武漢金銀潭醫(yī)院的99例COVID-19患者中，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)。結(jié)合目前臨床資料可知，主要在伴有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的重癥SARS-CoV-2感染患者的肝功能異常比例較高，輕癥患者中，即使有基礎(chǔ)肝病(如脂肪肝、乙肝等)肝功能異常或加重情況也很少，并且以肝損傷為首發(fā)表現(xiàn)的SARS-CoV-2感染患者非常少見(jiàn)，繼發(fā)性肝損傷則較為多見(jiàn)。此類肝損傷多見(jiàn)于危重癥患者，這種患者表現(xiàn)出多器官功能衰竭，肝臟可作為受損器官之一。

王福生團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Lancet》上的病理報(bào)告指出[55]，SARS-CoV-2感染的病理特征與SARS和MERS感染非常相似。肝標(biāo)本顯示中度微血管脂肪變性，輕度小葉和門靜脈活動(dòng)，提示損傷可能是由SARS-CoV-2本身感染或藥物誘導(dǎo)的肝損傷造成的。目前已經(jīng)證實(shí)，ACE2可介導(dǎo)SARS-CoV-2在人體內(nèi)的感染，ACE2可存在于各種人體器官中，包括胃、小腸、結(jié)腸和肝臟中[56]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所在《bioRxiv》上發(fā)表論文[57]表示，ACE2在膽管上皮細(xì)胞中有特異性表達(dá)，而肝細(xì)胞中ACE2的平均表達(dá)水平要比膽管上皮細(xì)胞低20倍。這一發(fā)現(xiàn)提示SARS-CoV-2感染患者的肝功能異?？赡苁怯捎谀懝苌掀ぜ?xì)胞損傷所致。但臨床資料顯示，代表膽管損傷的標(biāo)記物ALP、r-GT未發(fā)現(xiàn)有明顯升高，結(jié)合這類危重癥患者的其他并發(fā)癥，不能排除肝功能指標(biāo)異常是由于全身炎癥反應(yīng)、多器官功能障礙、呼吸窘迫綜合征或藥物相關(guān)性肝損傷等所致的繼發(fā)性肝損傷，并且一旦嚴(yán)重的繼發(fā)性肝損傷出現(xiàn)也提示著患者預(yù)后較差。

無(wú)論SARS-CoV-2感染患者的肝損傷是由病毒本身所致，還是繼發(fā)性所致，我們都要注意患者的肝功能，盡量減少可導(dǎo)致肝損傷藥物的使用，選擇合理措施進(jìn)行有必要的護(hù)肝治療，減少肝損傷，一旦嚴(yán)重肝損傷出現(xiàn)，要根據(jù)肝損傷類型選擇適量的藥物進(jìn)行保肝、抑制炎癥反應(yīng)。

3 結(jié)論

總之，目前雖然無(wú)明確官方結(jié)論，SARS-CoV-2可侵襲胃腸與肝臟進(jìn)而出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，或可通過(guò)糞口傳播，但大量證據(jù)可直接或間接表明SARS-CoV-2感染患者可出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，癥狀表現(xiàn)明顯與否或與患者病情輕重有關(guān)，或與消化系統(tǒng)是否有SARS-CoV-2有關(guān)。但對(duì)于一種新的傳染病來(lái)說(shuō)，我們對(duì)于SARS-CoV-2的發(fā)病機(jī)制、感染者的臨床表現(xiàn)等了解的尚不夠全面，并且由于目前無(wú)明確有效的抗病毒藥物及疫苗，早期發(fā)現(xiàn)與早期隔離是我們能做的最有效的防護(hù)，我們要謹(jǐn)慎對(duì)待SARS-CoV-2感染者各種可能的癥狀表現(xiàn)，注意預(yù)防，加強(qiáng)自我防護(hù)，盡自己的微薄之力打勝這場(chǎng)無(wú)硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)。