楊 爍，徐洪雨

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

賁門失弛緩癥(achalasia, AC)是一種慢性特發(fā)性疾病，該病以食管體部正常蠕動(dòng)消失及吞咽時(shí)下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛不良為特征，影響人類和所有種族，且無治愈性的治療[1]。它是食管中罕見的主要運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病之一，其年發(fā)病率為(1.07～2.8)/100 000，男女無差異，且在所有年齡段中均可發(fā)生，主要集中在 30～60歲，但最近研究表明, 其發(fā)病率被嚴(yán)重低估[2]。在具有易感基因背景(HLA DQA1*0103、HLA DQB1*0603 alleles)的患者中，已經(jīng)提出由病毒誘導(dǎo)的自身免疫感染，從而引發(fā)一系列事件，導(dǎo)致肌間神經(jīng)叢抑制性神經(jīng)元的選擇性喪失，以致乙酰膽堿(Ach)/一氧化氮(NO)的產(chǎn)出失衡，使LES松弛不良[2-3]。AC的常見表現(xiàn)包括對(duì)液體和固體食物的漸進(jìn)性吞咽困難、胸骨后疼痛和胃灼熱以及體質(zhì)量下降。此外，吞咽困難引起的食物反流可引起肺部并發(fā)癥，如慢性咳嗽、夜發(fā)性窒息感和吸入性肺炎等，同時(shí)由于AC患者發(fā)病癥狀多不典型，故其確定診斷可能會(huì)延遲多年出現(xiàn)[4]。高分辨食管測(cè)壓(high resolution manometry, HRM)的出現(xiàn)已經(jīng)取代傳統(tǒng)測(cè)壓法，最新研究發(fā)現(xiàn)，HRM已經(jīng)能夠識(shí)別具有重要預(yù)后意義的AC亞型，對(duì)一些發(fā)病早期及臨床表現(xiàn)不典型的患者，能夠更早地確診及指導(dǎo)治療[5-6]。本文擬對(duì)AC的診斷與治療的進(jìn)展、未來前景及不同治療方法的療效對(duì)比作一概述。

1 診斷方法

傳統(tǒng)上，AC是根據(jù)食管鋇餐檢查、內(nèi)窺鏡、食管測(cè)壓進(jìn)行診斷的。食管鋇餐檢查可能會(huì)發(fā)現(xiàn)AC患者食管的一些形態(tài)學(xué)改變，如會(huì)顯示胃食管連接部(esophagogastric junction morphology, EGJ)經(jīng)典的“鳥喙”外觀等，鋇劑通過EGJ處障礙，并伴有氣液水平。此外，可以識(shí)別相關(guān)的病理改變，例如膈上憩室等。然而，約30%的患者在吞咽鋇劑中未顯示異常，特別在疾病的早期階段。此外，一種簡單的評(píng)估食管排空能力的檢查是定時(shí)食管鋇餐造影，其中患者檢查過程中以直立姿勢(shì)在1 min內(nèi)飲用 200 ml 低密度鋇劑，然后在 1 min、2 min和 5 min后進(jìn)行正面 X 射線照射，通過測(cè)量食管中殘留鋇柱的高度來評(píng)估食管排空的程度。 定時(shí)食管鋇餐造影最可靠的結(jié)果指標(biāo)是鋇柱在5 min時(shí)的高度，建議的臨界閾值范圍為2～5 cm，陽性定時(shí)鋇餐造影是證明 EGJ 流出阻塞的強(qiáng)有力支持證據(jù)，而完全正常的測(cè)量結(jié)果使AC的診斷極不可能[7]。內(nèi)窺鏡檢查是排除食管中或EGJ處腫瘤、炎癥、狹窄和其他可能原因所必需的[8]，近一半的AC患者會(huì)有提示性發(fā)現(xiàn)，如食管擴(kuò)張/固體和液體食物淤滯，以及內(nèi)窺鏡通過 EGJ 困難[9]，并且在這些情況下，除常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查外，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或超聲內(nèi)鏡(EUS)皆是實(shí)用的檢查手段。AC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是HRM，其表現(xiàn)為LES的蠕動(dòng)停止及松弛失敗[10]。根據(jù)食管體收縮的 HRM 測(cè)壓模式提出了一種新的分類—即所謂的芝加哥分類。 這種分類將AC分為3種亞型[11]。Ⅰ型(經(jīng)典失弛緩癥)食管蠕動(dòng)顯著減弱而食管內(nèi)壓不高；Ⅱ 型(變異型)食管蠕動(dòng)消失及全食管壓力明顯升高，Ⅲ型(痙攣型)食管遠(yuǎn)端段劇烈失弛緩或≥20%的吞咽伴痙攣性收縮，可導(dǎo)致管腔梗阻[12]。最近的一項(xiàng)研究表明，患有Ⅲ型AC的患者通常在較短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癥狀，經(jīng)常出現(xiàn)胸痛，并且食管直徑通常是正常的。此外，所有患有乙狀結(jié)腸型的AC患者在芝加哥分類中大都是Ⅰ型AC[13]。另一種可以確定食管動(dòng)態(tài)特征的診斷方法是內(nèi)鏡下功能性腔道成像探針(endolumenal functional lumen imaging probe,EndoFLIP) 技術(shù)，主要用于食管胃連接處，該裝置由圍繞具有阻抗電極導(dǎo)管的可擴(kuò)張袋組成的裝置構(gòu)成，用于測(cè)量空腔器官及組織的橫截面積和括約肌的張力功能[14]，EndoFLIP 裝置相對(duì)于 HRM 的優(yōu)勢(shì)在于術(shù)中實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)食管下端括約肌 LES 的擴(kuò)張容量和直徑，并且可以根據(jù)研究結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案。EndoFLIP 還可以使用新興技術(shù)評(píng)估內(nèi)窺鏡檢查期間的食管動(dòng)力，稱為 Panometry[15-16]。 該測(cè)量法涉及將EndoFLIP數(shù)據(jù)二次處理成食管區(qū)域直徑變化與時(shí)間的地形圖,對(duì)于HRM的補(bǔ)充具有重要意義。

2 治療進(jìn)展

從常規(guī)治療到經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)(peroral endoscopic myotomy, POEM)和EndoFLIP，經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)聯(lián)合胃底折疊術(shù)(POEM+F)。

AC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方式既不能逆轉(zhuǎn)也不能阻止LES肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)變性[17]，所有治療都是姑息性的，主要目的是通過給予能夠誘導(dǎo) LES 松弛的藥物(肉毒桿菌毒素注射)或通過內(nèi)窺鏡(球囊擴(kuò)張術(shù)或經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)機(jī)械破壞括約肌完整性來減輕 EGJ 的阻塞)或手術(shù)(LHM治療)減輕患者癥狀并改善他們的生活質(zhì)量。關(guān)于最佳治療方案很大程度取決于患者年齡、癥狀輕重、合并癥及AC的分型等[18]。

2.1 常規(guī)治療AC最常用的藥物治療包括鈣離子阻滯劑及硝酸酯類藥物，其治療目標(biāo)是松弛平滑肌，降低LES壓力，并提供癥狀緩解，然而，藥物治療通常具有有限且短暫的治療效果，到目前為止最好的藥物治療的效果仍不能令人滿意，在臨床上影響有限，并存在相應(yīng)不可忍受的不良反應(yīng)，如頭暈、頭痛、下肢水腫等，因此這些療法現(xiàn)在保留用于不能耐受侵入性治療患者的短期治療，或作為更明確治療的橋接治療[19]。

2.2 內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素(botulinum toxin,BTI)BTI治療是一種可以緩解癥狀的方法，但療效持續(xù)時(shí)間(通常持續(xù)6～9個(gè)月)往往短于其他內(nèi)外科治療[20]，在老年患者及LES壓力不超過治療前正常上限的患者中發(fā)現(xiàn)最高成功率[21]。與口服藥物治療一樣，肉毒桿菌注射應(yīng)該用于不能耐受侵入性方法治療的患者，或作為更明確治療的橋接治療[19]。

2.3 內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(pneumatic dilation,PD)PD被認(rèn)為是5～10年期間最具成本效益的AC一線治療，現(xiàn)多采用“分級(jí)”擴(kuò)張的方法，從直徑為30 mm的球囊開始，逐漸進(jìn)展到35 mm及40 mm的球囊，已被證實(shí)更有效、更安全，導(dǎo)致的食管穿孔更少[19]。根據(jù)2012年美國胃腸病學(xué)會(huì)診斷和治療AC的引用指南，對(duì)球囊直徑為 30 mm、35 mm和 40 mm 的 PD 進(jìn)行分級(jí)治療，分別取得 74%、86%和 90%患者癥狀緩解，平均隨訪 18個(gè)月(1～72個(gè)月)[22]。在大多數(shù)中心機(jī)構(gòu)中，球囊擴(kuò)張術(shù)多采用 30 mm 進(jìn)行兩次治療且間隔2～4周進(jìn)行35 mm球囊擴(kuò)張。球囊擴(kuò)張術(shù)是一種有效的治療方法，2年后成功率約為86%，5年后成功率約為85%，然而約25%的患者需要多次擴(kuò)張治療復(fù)發(fā)性的吞咽困難。球囊擴(kuò)張術(shù)的長期預(yù)后與 LHM 的長期預(yù)后相當(dāng)，主要并發(fā)癥是 15%～35%的患者出現(xiàn)胃食管反流病，通過質(zhì)子泵抑制劑通?？煽刂苹颊甙Y狀。報(bào)道的食管穿孔風(fēng)險(xiǎn)因素與術(shù)中球囊大小、操作醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)水平及男性風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[23]。食管穿孔的保守治療在大多數(shù)情況下具有良好的短期和長期預(yù)后。

2.4 Heller肌切開術(shù)Heller肌切開術(shù)治療AC已有一百多年的歷史。腹腔鏡Heller術(shù)聯(lián)合胃底折疊術(shù)是世界上許多醫(yī)學(xué)中心機(jī)構(gòu)治療AC的首選方法。單獨(dú)的 Heller 肌切開術(shù)似乎與AC患者的癥狀性酸反流有關(guān)，單獨(dú)的胃底折疊術(shù)可能使患者容易發(fā)生術(shù)后吞咽困難，所以為預(yù)防術(shù)后胃食管反流癥及吞咽困難的發(fā)生，首選的是腹腔鏡Heller術(shù)聯(lián)合部分胃底折疊術(shù)。在 LHM中常常進(jìn)行兩種類型的胃底折疊術(shù)：后 270°胃底折疊術(shù)(Toupet)和前 180°胃底折疊術(shù)(Dor)[24]。我們更傾向于使用前180°胃底折疊術(shù)(Dor)，因?yàn)樗恍枰舐方馄?，且它覆蓋了暴露的食管黏膜，也可以選擇后270°胃底折疊術(shù)(Toupet)。 一項(xiàng)前瞻性研究表明，單獨(dú)將肌切開術(shù)與肌切開術(shù)聯(lián)合Dor胃底折疊術(shù)進(jìn)行比較時(shí)，術(shù)后反流的發(fā)生率從48%降至 9%，Toupet胃底折疊術(shù)在控制反流方面似乎與Dor胃底折疊術(shù)一樣有效[12]。 應(yīng)該避免使用Nissen胃底折疊術(shù)(360°)，因?yàn)樗滓鹦g(shù)后反復(fù)發(fā)作的吞咽困難。AC經(jīng)內(nèi)外科治療的臨床成功被定義Eckardt評(píng)分≤3分，LHM 的臨床成功結(jié)果在短期內(nèi)超過 90%，5年后降至80%，手術(shù)安全，死亡率極低(不到1/1 000)[25]。一些外科醫(yī)師選擇機(jī)器人輔助的Heller肌切開術(shù)(RAHM)，術(shù)中及術(shù)后發(fā)生食管穿孔更少，安全性更高，缺點(diǎn)為費(fèi)用較高。最終，如果所有治療方式均不成功，可以考慮患有復(fù)發(fā)性、致殘癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥(如因AC引起的惡性腫瘤)的患者進(jìn)行食管切除術(shù)。

2.5 POEM自2008年Inoue及其同事第一次在人體行POEM并獲取成功后，越來越多的AC患者行POEM治療。POEM用于AC的目的是通過內(nèi)窺鏡技術(shù)進(jìn)行LES的肌切開術(shù)，其操作大體步驟為在食管近端切開食管黏膜；分離黏膜下層建立黏膜下隧道; 剝離并切開內(nèi)環(huán)形肌; 金屬鈦夾封閉黏膜隧道口[26]。并且通過這種方式，POEM 可以實(shí)現(xiàn)比Heller肌切開術(shù)更長的肌切開術(shù)，所以其也可應(yīng)用于所有類型食管運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，包括晚期乙狀結(jié)腸AC、彌漫性食管痙攣、手提式食管等。關(guān)于這項(xiàng)技術(shù)的大宗報(bào)道均已顯示出良好的短期及中期結(jié)果，未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥；然而，長期隨訪結(jié)果，如并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率和術(shù)后 GERD等仍缺乏大宗報(bào)道，需要將POEM與其他治療方式進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的比較[27-28]。因此，驗(yàn)證POEM的長期安全性和有效性可使其成為治療AC的突破，這也可以通過長期前瞻性研究來實(shí)現(xiàn)。國外有文獻(xiàn)報(bào)道POEM 后胃食管反流病的發(fā)生率為 20%～46%，LHM 聯(lián)合Dor 胃底折疊術(shù)后與之相比所觀察到的結(jié)果基本相似或略優(yōu)于POEM。

2.5.1 EndoFLIP技術(shù)在POEM術(shù)中的應(yīng)用：術(shù)中患者的食管胃連接處張力的動(dòng)態(tài)信息可應(yīng)用 EndoFLIP 技術(shù)來實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，可幫助操作醫(yī)師判定LES是否進(jìn)行了有效切開[29]。并且在POEM術(shù)中行EndoFLIP可以提供清晰可靠的LES擴(kuò)張直徑以及容量的確切數(shù)據(jù)，因此它是一種有意義的校準(zhǔn)工具，用于確保術(shù)中足夠的肌切開[29-30]。然而，EndoFLIP 的成熟性及實(shí)用性需要進(jìn)一步的臨床證據(jù)，目前這項(xiàng)技術(shù)尚處于起步階段，無數(shù)據(jù)支持其在術(shù)中的使用。

2.5.2 POEM+F：自2008年P(guān)OEM推出以來，已成為AC的一線微創(chuàng)內(nèi)鏡治療。 然而，多項(xiàng)研究報(bào)道了 POEM 后顯著的GERD發(fā)生率[31-32]。 為了克服這種潛在的不良事件，昭和大學(xué)Koto Toyosu醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)性研究，其中將內(nèi)鏡部分胃底折疊術(shù)添加到標(biāo)準(zhǔn)POEM 程序(POEM+F)中。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)21例患者進(jìn)行 POEM+F檢查。 在完成肌切開術(shù)后，內(nèi)窺鏡從黏膜下隧道進(jìn)入腹膜腔，通過使用Endoclip和Endoloop將食管胃壁上的前胃壁收回來產(chǎn)生部分機(jī)械屏障，POEM+F在所有病例中在技術(shù)上都是可行的，并創(chuàng)建了視覺上可識(shí)別的胃底折疊術(shù)，POEM+F后的臨床過程安全，無立即或延遲的并發(fā)癥發(fā)生。盡管需要更大的前瞻性研究來評(píng)估該技術(shù)的療效，但POEM+F可能有助于緩解POEM術(shù)后GERD的發(fā)生率，并可作為腹腔Heller-Dor 手術(shù)的微創(chuàng)內(nèi)鏡替代方案，這是在人類中無腹腔鏡輔助的最大的經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)病例[33]。

3 不同治療方法比較

自引入 HRM 以來，AC可以按芝加哥分類細(xì)分為3種不同臨床亞型，這使得臨床醫(yī)師能夠根據(jù)AC的不同臨床亞型選擇不同的治療。 Ⅰ型和Ⅱ型AC對(duì)POEM、LHM 和 PD的反應(yīng)良好，而大多數(shù)研究表明，Ⅲ型AC對(duì) POEM 或 LHM 的反應(yīng)優(yōu)于 PD[34]。 然而，Ⅲ型AC在食管中段和遠(yuǎn)端具有痙攣性收縮，這降低了LES 的壓力以及受影響的痙攣段的壓力，POEM比LHM可取得更高的成功率，因?yàn)榭梢垣@得食管體肌的整個(gè)長度，可以進(jìn)行更長的肌切開術(shù)。此外，由于 POEM 仍在不斷發(fā)展，并非所有醫(yī)療中心均具備經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)窺鏡操作醫(yī)師，LHM和PD仍是這些中心的一線治療選擇。BTI 治療AC約一半的患者需要在 6～24個(gè)月的間隔內(nèi)再次進(jìn)行注射，多次注射可能在食管壁引起慢性炎癥性纖維化反應(yīng)，消除肌肉-黏膜下層平面并增加LHM 期間穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[35]，因此現(xiàn)在保留用于不能耐受侵入性治療患者的短期治療，或作為更明確治療的橋接治療[19]。

4 未來前景

隨著國內(nèi)外對(duì)于AC的臨床研究愈加增多，可以慢慢確定其治療方法的未來發(fā)展方向。免疫調(diào)節(jié)藥物可能作為AC的靶向治療用于臨床,而隨著干細(xì)胞治療的出現(xiàn)，理論上移植神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行功能性治療可能成為AC的一線治療方案，未來的研究方向可能重點(diǎn)考慮干細(xì)胞治療的潛力[36]。

在過去的幾十年中，AC的診斷和治療取得了突破性的進(jìn)展，HRM能夠識(shí)別具有重要預(yù)后意義的AC亞型，對(duì)一些發(fā)病早期及臨床表現(xiàn)不典型的患者，能夠更早的確診及指導(dǎo)治療。

自 2008年P(guān)OEM推出以來，已成為治療AC的一線微創(chuàng)內(nèi)鏡治療手段, 而ENDOFLIP 或POEM+F等新技術(shù)的出現(xiàn)也給患者的診斷及治療帶來了幫助。