2019冠狀病毒病對(duì)肺外系統(tǒng)的影響及可能機(jī)制探討

許瓊, 秦慧

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院呼吸科, 上海 200127

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)感染的常見(jiàn)癥狀包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難，其他的癥狀包括乏力、肌肉酸痛、咽痛、腹瀉、腹痛、嘔吐等，平均潛伏時(shí)間為3～5天。絕大部分患者為輕癥，但有2.3%的患者會(huì)進(jìn)展為急性呼吸功能窘迫和多臟器功能衰竭[1]。研究發(fā)現(xiàn)有32%的患者合并高血壓、心血管疾病及肝、腎功能損傷，死亡率在這些患者中上升至15%[2]。深入認(rèn)識(shí)2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)影響肺外臟器后的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制，對(duì)COVID-19的預(yù)防、治療以及降低死亡率均有重要的意義。因此，檢索已發(fā)表的COVID-19相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)SARS-CoV-2導(dǎo)致的肺外系統(tǒng)損傷及其可能作用機(jī)制進(jìn)行分析綜述。

1 COVID-19的致病機(jī)制

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV-2在細(xì)胞膜上的功能受體[3]。SARS-CoV-2的感染是通過(guò)病毒表面的刺突蛋白(spike protein)與細(xì)胞膜表面的ACE2受體結(jié)合，經(jīng)跨膜絲氨酸蛋白酶2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2)活化刺突蛋白發(fā)生的[4]。ACE2在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，包括胃腸道系統(tǒng)、心臟、腎臟、肝臟、Ⅱ型肺泡細(xì)胞以及神經(jīng)、肌肉細(xì)胞[5]。ACE2的主要功能是拮抗ACE的作用。ACE催化血管緊張素Ⅰ (Angiotensin Ⅰ) 轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)，而ACE2催化血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換為血管緊張素(1-7)。合成的血管緊張素(1-7)通過(guò)與體內(nèi)Mas受體的廣泛結(jié)合，激活一氧化氮(nitric oxide, NO)合成酶發(fā)揮拮抗血管緊張素Ⅱ收縮血管的作用，引起血管舒張。ACE2的其他功能是通過(guò)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kinin-kallikrein system, KKS)系統(tǒng)、Apelin-13和強(qiáng)啡肽A介導(dǎo)的。KKS系統(tǒng)的主要組成是高分子激肽原(high-molecular-mass kininogen)，它經(jīng)蛋白酶水解后產(chǎn)生緩激肽和緩激肽的活性代謝產(chǎn)物，前者結(jié)合于緩激肽B2受體(BKB2R)，后者結(jié)合于緩激肽B1受體(BKB1R)。BKB2R在體內(nèi)廣泛表達(dá)，但BKB1R只有在炎癥刺激狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)。ACE2能水解緩激肽的活性代謝產(chǎn)物[6]。SARS-CoV-2感染后，ACE2水平降低或是活性減弱，導(dǎo)致緩激肽的活性代謝產(chǎn)物增多，作用于細(xì)胞表面的BKB1R，引起血管的通透性增加，肺組織中的組織液外滲及淋巴細(xì)胞的募集，最終導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)及其他臟器的衰竭[7]。在膿毒血癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，口服BKB1R的拮抗劑可以改善血流動(dòng)力學(xué)的變化和降低多臟器功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[8]，但目前仍缺乏BKB1R拮抗劑應(yīng)用于臨床的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外理論上，ARDS患者口服合成重組ACE2也可以改善疾病進(jìn)展。已有體外實(shí)驗(yàn)證明重組ACE2能阻斷SARS-CoV-2對(duì)基因工程構(gòu)建的離體血管和腎臟的感染[9]，但到目前為止的研究結(jié)果都不支持口服ACE2能改善患者氧合指數(shù)和臨床癥狀這一結(jié)論[10]。因此， ACE2治療SARS-CoV-2感染的有效性需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

2 COVID-19與心臟的關(guān)系

2.1 COVID-19與心肌損傷

有研究表明SARS-CoV-2 感染后部分患者的首發(fā)癥狀為心悸，發(fā)生率約為7.3%(10/137)[11]。同樣Zheng等的報(bào)道中也提到部分患者可以沒(méi)有典型的咳嗽和咳痰癥狀，而僅表現(xiàn)為心悸和胸痛[12]。臨床研究結(jié)果顯示，重癥COVID-19患者的心肌損傷發(fā)生率高。Wang 等[13]在對(duì)138例診斷為COVID-19感染的研究中發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)患者與非ICU患者相比，急性心肌梗死的發(fā)生率為22%，兩組的CK-MB(Creatine kinase-MB)水平分別為18 U/L 和 14 U/L (P<0.001)，高敏肌鈣蛋白(hs-cTnI)水平分別為11.0 pg/mL 和5.1 pg/mL (P=0.004)。Zhou等[14]比較了死亡與出院患者心肌損傷的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)46%的死亡患者肌鈣蛋白>28 pg/mL，僅有1%的出院患者肌鈣蛋白>28 pg/mL。類似結(jié)果也見(jiàn)于Huang等[2]的研究中，提示重癥患者易出現(xiàn)急性心肌損傷。有病例報(bào)道[15]，1例診斷為COVID-19的37歲男性患者，有胸痛癥狀，心電圖表現(xiàn)為ST段抬高，但急診冠脈造影檢查并未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄。行心臟彩超提示左心室功能不全，射血分?jǐn)?shù)僅為27%，實(shí)驗(yàn)室檢查肌鈣蛋白>10 ng/mL, 氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)>21 000 pg/mL。結(jié)合冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果提示患者心肌損傷的原因可能為病毒性心肌炎或是應(yīng)激導(dǎo)致的心肌損傷，而非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。SARS-CoV-2 感染誘發(fā)的急性心肌損傷與心肌細(xì)胞上ACE2的高表達(dá)相關(guān)。其他可能的心肌損傷機(jī)制包括1型和2型Th細(xì)胞失衡誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴[16]以及低氧誘發(fā)的細(xì)胞外高鈣。近期1例心臟驟停的SARS-CoV-2感染患者尸檢報(bào)告顯示，心肌細(xì)胞間質(zhì)僅有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并未見(jiàn)到明顯的心肌損傷[17]。因此對(duì)SARS-CoV-2誘發(fā)心肌損傷的機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2.2 COVID-19與高血壓

對(duì)COVID-19的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓增加SARS-CoV-2的感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加。合并高血壓使COVID-19患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍，ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.82倍[18]。在Zhou等[14]的研究中，合并高血壓使患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.05倍。但是這些研究并沒(méi)有矯正可能影響COVID-19預(yù)后的混雜因素，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)和血管緊張素受體阻滯藥(angiotensin receptor blockers，ARBs)類降壓藥物的使用。ACEIs和ARBs是常見(jiàn)控制高血壓的藥物，能直接提高細(xì)胞表面ACE2的表達(dá)水平，增加病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并致病的可能性。許多研究都證實(shí)，經(jīng)ACEIs治療后，心臟、大腦甚至尿液中ACE2的表達(dá)水平都上升[19,20]。然而，近期Mehra等[21]分析了11個(gè)國(guó)家的169家醫(yī)院中 8 910 例 COVID-19患者的數(shù)據(jù)，其中死亡患者的人數(shù)為515人，約占患者總數(shù)的5.8%，發(fā)現(xiàn)ACEI的使用并不會(huì)增加住院患者的死亡率。綜上所述，高血壓患者口服ACEIs或ARBs后，體內(nèi)ACE2的表達(dá)水平及活性的變化尚無(wú)定論，需要有更多的研究探討此類藥物對(duì)COVID-19的致病機(jī)制及死亡率的影響。

3 COVID-19與消化系統(tǒng)的關(guān)系

3.1 COVID-19與肝功能異常

輕癥COVID-19患者在病程中出現(xiàn)肝功能異常的概率為14%～53%。重癥患者出現(xiàn)肝功能損傷的概率更高[22]。Guan等[23]在 1 099 例確診為COVID-19患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高在重癥、非重癥患者中的發(fā)生率存在差異，分別為18.2%和39.4%(P<0.001)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高在兩組之間的發(fā)生率同樣存在差異，分別為19.8%和28.1%(P<0.043)；高膽紅素血癥在兩組之間的發(fā)生率分別為9.9%和13.3% (P<0.05)。Huang等[2]比較了ICU及非ICU患者肝功能損傷的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)盡管在ICU患者中谷草轉(zhuǎn)氨酶>40 U/L的患者高達(dá)62%，但平均值僅為44 U/L，上升的幅度并不大；血漿白蛋白水平在ICU與非ICU患者中存在差異，ICU患者的平均白蛋白水平為 27.9 g/L, 非ICU患者的平均白蛋白水平為34.7 g/L，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000 66)；另外一個(gè)反映肝功能的指標(biāo)凝血酶原時(shí)間在兩組之間同樣存在差別，分別為12.2 s和10.7 s。Wang等[24]的研究中比較了轉(zhuǎn)氨酶升高組(64/156)與轉(zhuǎn)氨酶正常組(92/156)間的白蛋白水平，發(fā)現(xiàn)白蛋白水平在轉(zhuǎn)氨酶升高組輕度下降，平均值為37 g/L，轉(zhuǎn)氨酶正常組的白蛋白水平為39 g/L，兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示肝臟的合成功能在肝酶升高組下降不明顯。其他肝功能指標(biāo)包括膽紅素、凝血酶原時(shí)間、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)在這兩組之間比較均無(wú)明顯差別。

重癥COVID-19患者易出現(xiàn)肝功能異常的原因可能有以下幾點(diǎn)：SARS-CoV-2通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肝臟，直接引起肝細(xì)胞受損；SARS-CoV-2感染過(guò)程中免疫失調(diào)，細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致肝細(xì)胞免疫損傷；另外重癥患者呼吸衰竭、缺氧的狀態(tài)也可能引起肝功能受損。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)56例住院患者中，GGT升高的比率高達(dá)54%[22]，這可能與SARS-CoV-2直接作用于膽管細(xì)胞上ACE2受體，導(dǎo)致肝功能的失調(diào)相關(guān)[25]。部分患者同時(shí)合并肝臟的原發(fā)慢性疾病，包括非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎，這些對(duì)COVID-19的病程中肝酶升高的影響也需要進(jìn)一步探討。COVID-19患者的尸檢結(jié)果顯示，顯微鏡下肝臟出現(xiàn)中度的微血管脂肪變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥[25]。死者肝臟的細(xì)針穿刺病理可見(jiàn)肝組織中輕度竇狀小管擴(kuò)張和少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[26]。但上述病理所見(jiàn)僅提示肝臟出現(xiàn)了非特異性損傷，并不能由此判斷COVID-19患者肝臟的損傷是由SARS-CoV-2直接作用引起的，還是由藥物和缺血等其他因素導(dǎo)致。

3.2 COVID-19與胃腸道

SARS-CoV-2感染患者的大便和呼吸道標(biāo)本中均能檢測(cè)到SARS-CoV-2核酸[27]。To[28]報(bào)道91.7%(11/12)感染患者的唾液腺中可以檢測(cè)到SARS-CoV-2核酸，另外唾液腺經(jīng)培養(yǎng)后可以檢測(cè)到有活性的SARS-CoV-2，因此唾液腺上皮也可能感染SARS-CoV-2。

部分COVID-19患者是以消化道癥狀起病的，包括腹瀉、惡心、嘔吐，發(fā)生率大概是2%～10%，其中又以腹瀉最為常見(jiàn)[29, 30]。在 Pan 等[31]報(bào)道的橫斷面、多中心研究中，18.6%(38/208)的患者有腹瀉、腹痛或是嘔吐等消化道癥狀。Wang等[13]比較了ICU患者與非ICU患者消化道癥狀發(fā)生率的差異，消化道癥狀在ICU患者中更為常見(jiàn)，但與非ICU患者比較并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。類似的結(jié)果在Guan[23]、Zhou[14]等的研究中也有發(fā)現(xiàn)，提示是否出現(xiàn)消化道癥狀不能用于評(píng)判疾病的嚴(yán)重程度。Pan 等[31]發(fā)現(xiàn)有消化道癥狀的患者住院時(shí)間更長(zhǎng)，平均住院9.0 d，無(wú)消化道癥狀的患者平均住院7.3 d。另外，有消化道癥狀的患者更易出現(xiàn)肝功能異常。ACE2在腸道上皮細(xì)胞中高表達(dá)，SARS-CoV-2可能與小腸上皮的ACE2結(jié)合導(dǎo)致腸道感染。目前僅有1例85歲COVID-19患者的胃腸道尸檢結(jié)果提示小腸存在節(jié)段性擴(kuò)張和狹窄[33]。這些小腸的病理改變是繼發(fā)于COVID-19感染，還是由先前合并存在的胃腸道疾病所致，需要更多的證據(jù)支持。

4 COVD-19與腎功能異常

多篇研究表明SARS-CoV-2的感染能加重患者腎功能的損傷，增加住院患者的死亡率。Cheng等[34]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，納入的710例COVID-19患者的死亡率為12.3%，平均年齡為63歲，包括367例男性和334例女性。入院時(shí)44%的患者有蛋白尿，22.9%的患者有血尿，15.5%的患者血肌酐升高，14.1%的患者有氮質(zhì)血癥。治療過(guò)程中，急性腎功能不全的發(fā)生率為5.1%。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)急性腎功能損傷是住院患者死亡率增加的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(Cox proportional hazard regression)提示校正年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等混雜因素后，血肌酐升高、高氮質(zhì)血癥、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、蛋白尿和蛋白血癥依舊是住院患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Li等[35]的研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果：193例實(shí)驗(yàn)室確診的COVID-19患者中，128例為非重癥，65例患者為重癥。疾病診斷時(shí)合并蛋白尿的患者高達(dá)59%，44%的患者有血尿，14%的患者有氮質(zhì)血癥，10%的患者血肌酐升高，盡管肌酐升高的程度不明顯，但卻高于其他類型的肺炎(研究中同時(shí)納入了28例其他類型的肺炎作為對(duì)照)。部分肌酐升高的患者，住院期間的腎功能逐步惡化直至出現(xiàn)急性腎功能不全。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、血尿素氮水平、肌酐、尿酸以及D二聚體與患者的預(yù)后直接相關(guān)，AKI患者的死亡率是非AKI患者死亡率的5.3倍。對(duì)腎臟的CT檢查發(fā)現(xiàn)AKI患者的腎實(shí)質(zhì)密度減低，提示局部的炎癥和水腫。

但是也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的感染并不會(huì)導(dǎo)致急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)。Wang等[36]在116例住院患者中發(fā)現(xiàn)，111例沒(méi)有腎臟基礎(chǔ)疾病的患者中僅10.8%患者有輕度血肌酐升高或氮質(zhì)血癥表現(xiàn)，7.2%患者蛋白尿(+)，這111例患者在整個(gè)病程中都沒(méi)有出現(xiàn)明顯的腎功能損傷。5例患者在透析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染，這5例患者每周3次規(guī)律透析，期間腎功能穩(wěn)定，沒(méi)有出現(xiàn)慢性腎功能不全的急性加重，并且肺部炎癥逐步吸收，最終都得以生存。116例患者中有7例患者死亡(占6.03%)，死亡原因均為ARDS，這7例患者均未出現(xiàn)ARF。研究還對(duì)53例患者尿沉渣中的SARS-CoV-2 RNA進(jìn)行檢測(cè)，既往沒(méi)有腎臟疾病的患者尿沉渣中SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性的占6%(3/48)，僅在1例透析患者的尿沉渣中檢測(cè)到SARS-CoV-2復(fù)制酶ORF1ab(open reading frame 1ab)基因。同樣，在Guan[23]等的研究中，患者肌酐>133 μmol/L的比率是1.6%(12/752)，腎功能損傷的發(fā)生率也并不高。

COVID-19患者出現(xiàn)腎功能損傷的可能原因是SARS-CoV-2結(jié)合在腎臟近曲小管頂膜處的ACE2受體上，損傷腎小管的上皮細(xì)胞[37]，另外缺血再灌注損傷也是腎功能損傷的一個(gè)因素[38]。Diao等[39]對(duì)6例COVID-19患者進(jìn)行了尸檢，顯微鏡下顯示腎臟出現(xiàn)嚴(yán)重的腎小管損傷和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組化提示受損的腎小管內(nèi)有SARS-CoV-2 NP抗原積聚。投射電子顯微鏡下可以觀察到腎實(shí)質(zhì)中的病毒樣顆粒。病毒的感染不僅導(dǎo)致CD68+巨噬細(xì)胞在腎小管間質(zhì)中的浸潤(rùn)，也增加腎小管中補(bǔ)體C5b-9的沉積，推測(cè)細(xì)胞毒作用以及補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫機(jī)制參與SARS-CoV-2誘導(dǎo)的腎小管損傷過(guò)程。

5 COVID-19與神經(jīng)肌肉系統(tǒng)

Guan等[23]在 1 099 例COVID-19患者的研究中發(fā)現(xiàn)，約有4.8%(53/1 099)的患者出現(xiàn)鼻塞。Mao等[40]對(duì)COVID-19患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行了詳細(xì)描述，可能出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭暈、頭痛、意識(shí)障礙、急性腦血管意外、共濟(jì)失調(diào)、癲癇和腦炎、腦膜炎等，其中最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為頭暈和頭痛，發(fā)生率分別是16.8%和13.1%；周圍神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的癥狀為味覺(jué)減退、嗅覺(jué)減退、視力減退、神經(jīng)痛和肌肉酸痛，其中味覺(jué)減退和嗅覺(jué)減退的發(fā)生率最高，分別為5.6%和5.1%。Mao等同時(shí)比較了周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在重癥(88例)與非重癥(126例)患者之間的發(fā)生率，味覺(jué)減退和嗅覺(jué)減退在重癥患者中更易出現(xiàn)，但在兩組間比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為3.4%vs7.1%和3.4%vs6.4%。在 Lechien等[41]的多中心研究中，總共納入417例輕中度COVID-19患者，約有85.6%的患者出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙，88.0%的患者有味覺(jué)障礙，這兩個(gè)癥狀的出現(xiàn)彼此相關(guān)(P<0.001)。嗅覺(jué)缺失的癥狀早于其他癥狀的患者占11.8%。18.2%患者沒(méi)有任何鼻塞或是流涕癥狀，但此部分患者嗅覺(jué)減退的發(fā)生率高達(dá)79.7%。嗅覺(jué)減退的早期恢復(fù)率約為44.0%，女性患者比男性患者更易出現(xiàn)嗅覺(jué)和味覺(jué)的減退。類似于其他冠狀病毒包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和 中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV)，SARS-CoV-2也可能通過(guò)血行或是神經(jīng)通路逆行侵犯嗅球。Chung[42]在COVID-19患者的鼻甲活檢組織中發(fā)現(xiàn)CD68+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞可能作為 SARS-CoV-2的載體，將SARS-CoV-2 運(yùn)輸?shù)叫崆颍瑢?dǎo)致嗅球的化學(xué)感受功能失調(diào)。

不少研究表明COVID-19患者易于出現(xiàn)肌酸激酶升高。Guan等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肌酸激酶≥200 U/L的比例為13.7%，非重癥和重癥患者肌酸激酶≥200 U/L的比率分別為12.5%和19%，兩者沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Mao等人[40]在研究中發(fā)現(xiàn)肌酸激酶在重癥患者中的平均值高于非重癥患者：83.0 (8.8～1 216.0)vs59.0 (19.0～1260.0)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。COVID-19患者易于出現(xiàn)肌酸激酶升高可能與SARS-CoV-2作用于骨骼肌細(xì)胞上ACE2受體相關(guān)[43]，也有可能是SARS-CoV-2感染后體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子增多所導(dǎo)致的結(jié)果。

6 COVID-19與血液系統(tǒng)

SARS-CoV-2感染后，體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子增多，激活肺內(nèi)內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致外周血D-二聚體升高。Tang等[44]在納入183例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，死亡患者的D-二聚體和纖溶降解產(chǎn)物水平較生存者相比有明顯升高，同時(shí)凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.05)，另外有71.4%的死亡患者出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)溶血。肝素的抗凝治療能降低COVID-19感染患者的死亡率[45]。SARS-CoV-2感染后凝血系統(tǒng)變化的原因可能是由SARS-CoV-2直接作用導(dǎo)致的，也可能是全身炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴的后果。另外肝功能受損在此過(guò)程中也可能起到一定的作用[22]。

7 COVID-19與內(nèi)分泌系統(tǒng)

在一項(xiàng)納入了 1 099 例COVID-19患者的研究中發(fā)現(xiàn)，COVID-19合并糖尿病的比率為16.2%[23]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心開(kāi)展的一項(xiàng)納入 72 314 例COVID-19患者(包括確診病例和疑似病例)的研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的COVID-19患者死亡率更高(7.3%vs2.3%)[32]。糖尿病患者多合并高血壓或腎病，故ACEI或ARB藥物的使用率高。如前所述，ACEI和ARB可以上調(diào)ACE2的表達(dá)水平，從而增加糖尿病患者感染SARS-CoV-2的機(jī)會(huì)。

綜上所述，SARS-CoV-2除導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)損傷外，還可能導(dǎo)致心臟、肝臟、胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)的損傷，特別是心臟和腎臟。這些臟器的損傷直接影響COVID-19患者病情的轉(zhuǎn)歸，臨床診療過(guò)程中應(yīng)該注意和保護(hù)這些臟器的功能。目前對(duì)SARS-CoV-2導(dǎo)致這些臟器損傷的作用機(jī)制還不是很清楚，需要更多臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。