rmh-TNF聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液的療效

蘇清炎 何子綱 蘭國翠 姚向陽

[摘要] 目的 分析重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmh-TNF）聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液的療效及不良反應(yīng)。方法 方便收集2014年1月—2018年1月在該科住院治療的96例肺癌致惡性胸腔積液患者，常規(guī)胸腔閉式引流排盡胸水后分為3組。rmh-TNF組31例采用胸腔局部注入rmh-TNF 300萬U，順鉑組30例采用胸腔局部注入單藥順鉑40 mg，聯(lián)合組35例采用胸腔內(nèi)局部注入rmh-TNF 300萬U聯(lián)合順鉑40 mg。觀察 3 組的近期療效、KPS評分改善情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果 rmh-TNF組、順鉑組和聯(lián)合組的緩解率分別為74.2%、43.3%和94.3%，聯(lián)合組高于rmh-TNF組和順鉑組，rmh-TNF組高于順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、胸痛及胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 rmh-TNF聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液可取得更加滿意的療效，不良反應(yīng)輕微。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;惡性胸腔積液;rmh-TNF;順鉑

[中圖分類號(hào)] R4? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2020）10（c）-0014-04

[Abstract] Objective To analyze the curative effect and adverse reactions of recombinant human tumor necrosis factor （rmh-TNF） combined with cisplatin pleural perfusion in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer. Methods A total of 96 patients with malignant pleural effusion caused by lung cancer who were hospitalized in the department from January 2014 to January 2018 were conveniently collected. They were divided into three groups after routine closed drainage of the pleural effusion. In the rmh-TNF group， 31 cases received local intrathoracic injection of 3 million U of rmh-TNF， 30 cases of cisplatin group received local injection of cisplatin 40 mg into the chest， and 35 cases of the combination group received local intrathoracic injection of rmh-TNF 3 million U combined with cisplatin Platinum 40 mg. Observe the short-term efficacy，kPs score improvement and adverse reactions of the three groups. Results The remission rates of rmh-TNF group， cisplatin group and combination group were 74.2%， 43.3% and 94.3%， respectively. The combination group was higher than rmh-TNF group and cisplatin group， and the rmh-TNF group was higher than cisplatin group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The common adverse reactions of the three groups were fever， chest pain， and gastrointestinal reactions （nausea， vomiting）， and there was no statistically significant difference between the three groups （P>0.05）. Conclusion The pleural infusion of rmh-TNF and cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer can achieve a more satisfactory effect， with minor adverse reactions.

[Key words] Lung cancer; Malignant pleural effusion; rmh-TNF; Cisplatin

惡性胸腔積液（ MPE） 是肺癌的常見并發(fā)癥，其病因較為復(fù)雜，主要為惡性腫瘤細(xì)胞侵及胸膜所致[1]。肺癌一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，由于其生長速度快，生成量多，呈進(jìn)行性加劇狀態(tài)，壓迫肺導(dǎo)致呼吸循環(huán)障礙，縮短患者的生存時(shí)間、預(yù)后差、病死率高，確診后的平均生存期僅6個(gè)月，部分患者于3個(gè)月內(nèi)死亡[2]，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全。因此，對MPE采取積極有效地治療，是進(jìn)一步延長腫瘤患者的生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。雖然目前對于肺癌導(dǎo)致惡性胸腔積液的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但局部胸腔灌注治療仍是重要的方法。以2014年1月—2018年1月間在該科住院并經(jīng)病理確診的非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液的患者96例為研究對象，總結(jié)采用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmh-TNF）胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便收集在該科住院并經(jīng)病理確診的非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液的患者96例，均經(jīng)彩超證實(shí)存在中大量胸腔積液，且在胸腔積液中找到癌細(xì)胞。所有患者均有不同程度的咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀，治療前血常規(guī)、肝腎功能等基本正常，KPS評分均60分以上。IVA期62例、IVB期34例。根據(jù)胸腔注入藥物不同分為 rmh-TNF組、順鉑組和rmh-TNF聯(lián)合順鉑組 （聯(lián)合組），3組患者在性別、年齡、病理類型、臨床分期和KPS評分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2? 方法

3組患者均經(jīng)胸腔彩超定位，以彩超定位點(diǎn)作為穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒鋪巾，局麻后行胸腔穿刺置管術(shù)，置入中心靜脈導(dǎo)管10～12 cm，局部縫線固定于皮膚，末端接引流袋，持續(xù)緩慢引流胸腔積液，胸腔積液盡量排盡（一般2～3 d），經(jīng)復(fù)查胸腔彩超或X線證實(shí)無胸腔積液或?yàn)樯倭啃厍环e液后行胸腔內(nèi)灌注治療。rmh-TNF組將rmh-TNF 300萬U（50萬U/瓶，國藥準(zhǔn)字S20040048） 溶于30 mL生理鹽水中，經(jīng)胸腔置管注入胸腔內(nèi);順鉑組將順鉑40 mg（20 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20010743）溶于30 mL生理鹽水中經(jīng)胸腔置管注入胸腔內(nèi);聯(lián)合組將rmh-TNF 300萬U和順鉑40 mg分別溶于溶于30 mL生理鹽水中經(jīng)胸腔置管注入胸腔內(nèi);其中rmh-TNF組和聯(lián)合組均再注入“生理鹽水10 mL+地塞米松注射液5 mg”。注完封管，囑患者1 h內(nèi)適當(dāng)變換體位（ 仰臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位、俯臥位各15 min）， 以利于藥物充分分布于胸膜。 48 h后再次開放引流管，盡量排盡胸腔積液后再行胸腔內(nèi)灌注治療1次，48 h后再次開放引流管，盡量排盡胸腔積液后拔除胸腔引流管，同時(shí)配合全身治療。

1.3? 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評判。完全緩解（CR）：臨床癥狀減輕或消失，經(jīng)胸腔彩超證實(shí)無胸腔積液或小于原胸腔積液量l/3，持續(xù)時(shí)間超過4周;部分緩解（PR）：臨床癥狀減輕或消失，胸腔積液減少程度≥50%，持續(xù)時(shí)間超過4周。未緩解（NC）：4周后復(fù)查胸腔彩超證實(shí)胸腔積液減少程度少于50%，或4周內(nèi)胸腔積液又迅速增加大于原胸腔積液50%需要再次抽液。緩解率：（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100.0%。3組治療前后活動(dòng)狀況按KPS評分進(jìn)行分級，治療后較治療前增加10分為提高，減少10分為降低，增加或減少 <10分為穩(wěn)定。記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）等。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 近期療效

rmh-TNF組緩解率為74.2%（23/31），順鉑組為43.3% （13/30），聯(lián)合組為94.3% （33/35）。聯(lián)合組緩解率高于rmh-TNF組及順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;rmh-TNF組緩解率高于順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表 2。

2.2? KPS評分改善情況

rmh-TNF組、順鉑組及聯(lián)合組的 KPS評分提高率分別為67.7% （21/31）、36.7%（11/30）、82.9%（29/35）。聯(lián)合組和rmh-TNF組的KPS評分提高率高于順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組和rmh-TNF組的KPS評分提高率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3? 不良反應(yīng)率

rmh-TNF組、順鉑組及聯(lián)合組不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐），不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3? 討論

肺癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，確診時(shí)常為晚期，而惡性胸腔積液為晚期肺癌的常見并發(fā)癥之一，一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，其預(yù)后差、生存期短、病死率高。目前治療惡性胸腔積液的方法很多，主要包括局部胸腔灌注治療、全身治療以及基于多模式、多方法綜合的個(gè)體化治療。治療目的主要是減輕痛苦、提高患者的生存質(zhì)量、延長生存期。其中局部胸腔灌注治療是常用的治療方法，目前胸腔灌注常用藥物比較多，主要包括[3]：①化療藥物： 順鉑（DDP）、卡鉑（CBP）、博萊霉素（BLM）等;②生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：香菇多糖、干擾素（IFN）、沙培林（鏈球菌722）、高聚金葡素、假單胞菌菌苗（PVI）和溶鏈菌（OK-432）等;③中藥制劑：欖香烯乳和鴉膽子油等;④分子靶向藥物：重組人血管內(nèi)皮抑素以及貝伐珠單抗等。雖然各種治療惡性胸腔積液方法均取得一定的療效，但目前肺癌致惡性胸腔積液治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且?guī)缀跛械姆椒ň心承┚窒扌韵拗破鋸V泛應(yīng)用，如化療藥物容易引發(fā)胃腸道反應(yīng)，免疫制劑容易導(dǎo)致發(fā)熱，硬化劑可引起難以耐受的劇烈疼痛等，因此，研究近期療效好、不良反應(yīng)輕、遠(yuǎn)期生存率高的個(gè)體化治療方法仍是關(guān)鍵所在。

Caswel于1975年首次發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF），其主要由活化的巨噬細(xì)胞、 NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，具有直接抑殺腫瘤細(xì)胞和通過免疫系統(tǒng)間接抗腫瘤雙重作用[4]。但因其有較大的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到較大限制。天恩福注射液是我國學(xué)者自主研發(fā)的重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子，其分子結(jié)構(gòu)上敲除了天然 TNF-a N端的第1～7位氨基酸，同時(shí)將第8、 9、10、15位脯氨酸、絲氨酸、天冬氨酸和亮氨酸分別置換為精氨酸、賴氨酸、 精氨酸和谷氨酰胺，大大增強(qiáng)其形成活性三聚體的能力，從而顯著提高了TNF-α的抗腫瘤活性;同時(shí)降低了天然 TNF-α的毒性。

近幾年來重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的全身及局部治療，并取得了良好的療效。在全身治療方面，翁小嬌等[5]研究報(bào)道注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子聯(lián)合多西他賽加順鉑治療非小細(xì)胞肺癌不僅提高生存率，而且可以改善患者的生活質(zhì)量。在局部治療方面，秦叔逵等[6]在全國82家醫(yī)院開展了前瞻性、開放性、單臂、多中心的臨床研究，對614例惡性胸腔積液患者的資料，經(jīng)兩分類Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅治療情況（初治vs復(fù)治）為影響ORR的獨(dú)立因素，而全身治療并不是影響ORR的獨(dú)立因素，表明rmh-TNF單藥灌注治療惡性胸腔積液的確有效，尤其對初始治療的患者療效更佳;該研究中共有肺癌致惡性胸腔積液446例，其ORR 73.9%，與該研究rmh-TNF單藥胸腔灌注治療的ORR 74.2%相似。目前有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持rmh-TNF胸腔灌注治療惡性胸腔積液較傳統(tǒng)化療藥物如順鉑、奈達(dá)鉑等具有更好的療效，如郭奇遇等[7]通過對重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子對比順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效與安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明rmh-TNF單藥胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效優(yōu)于順鉑。該研究3組患者的基本情況分析比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），排除年齡、性別、肺癌類型、臨床分期、KPS評分這些因素，具有可比性。該研究結(jié)果分析表明rmh-TNF單藥治療肺癌致惡性胸腔積液有效率74.2%，高于順鉑單藥組43.3%（P<0.05），與郭奇遇等的系統(tǒng)性研究結(jié)論相似。但目前對于rmh-TNF聯(lián)合其他化療藥物胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的療效及安全性的研究較少[8-10]，尚無系統(tǒng)性評價(jià)及前瞻性多中心臨床研究的資料。該研究表明rmh-TNF聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液有效率94.3%，高于rmh-TNF單藥組74.2%（P<0.05），與陳劍波[8]研究發(fā)現(xiàn)相似，其rmh-TNF聯(lián)合順鉑組治療有效率為84.2%（32/38），高于對照組的64.4%（29/45）（P<0.05），說明rmh-TNF聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液可取得更加滿意的療效。

在rmh-TNF不良反應(yīng)方面，秦叔逵等[6]研究中所有患者在治療過程中僅1例出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，未見任何4級不良反應(yīng)，亦未發(fā)生與藥物治療相關(guān)性死亡，所有不良反應(yīng)經(jīng)過密切觀察和對癥處理后均可恢復(fù)，表明rmh-TNF治療惡性胸腔積液的安全性較高，患者耐受性良好。該研究rmh-TNF組、順鉑組及聯(lián)合組不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐），發(fā)熱發(fā)生率分別為9.7%、9.0%和11.4%，胸痛發(fā)生率分別為6.0%、9.0%和2.9%，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為6.5%、6.7%和8.6%，不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明rmh-TNF聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療不良反應(yīng)率并無增加，耐受性良好。同時(shí)該研究對3組患者治療前后的KPS評分變化進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)rmh-TNF聯(lián)合順鉑組和rmh-TNF單藥組的KPS評分提高率分別為82.9%、67.7% ，均高于順鉑組36.7%（P<0.05），說明相對順鉑治療組來講，rmh-TNF胸腔灌注治療可以提高患者的生活質(zhì)量;而rmh-TNF聯(lián)合順鉑組和rmh-TNF單藥組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明聯(lián)合組并不會(huì)降低患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，rmh-TNF胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液療效切確，相對rmh-TNF單藥胸腔灌注治療，rmh-TNF聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療可進(jìn)一步提高有效率，且不良反應(yīng)輕，可在臨床應(yīng)用中推廣。但該研究系單樣本回顧性分析，存在選擇偏倚，同時(shí)缺乏遠(yuǎn)期療效評價(jià)，故尚需更多的樣本及前瞻性多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-07-25）